UZM.DR.HAKAN ERGUN
------------------------------
Pestisidler
Akut pestisit zehirlenmesi tüm dünyada yaygın görülen önemli bir morbidite ve mortalite sebebidir.
Her yıl yaklaşık olarak 3 milyon ciddi akut pestisit zehirlenmesi olduğu tahmin edilmektedir. Bunların yaklaşık 220.000’I ölümle sonuçlanır. Fatal pestisit zehirlenmelerinin % 95’I gelişmekte olan ülkelerde meydana gelmektedir. Ciddi pestisit zehirlenmelerinin adultlarda, çocuklardan daha fazla rastlandığı tahmin edilmektedir. İngilteredeki şüpheli pediatrik pestisid zehirlenmelerinin büyük bir kısmında sebep halen rodentisidler (%42) iken diğer hayvan zehirleri ikinci en sık görülen sebeplerdir (% 33). İngilteredeki pestisitler, zehirlenmeden oluşan ölümlerin sadece %1.1’inden sorumludur. Pestisit ölümlerinin yaklaşık 314’ü intihar amacı taşımaktadır. “Parakuat” fatal pestisit zehirlenmelerinin en önemli sebebidir.
Ajanların Tanımlanması:
Pestisitler; böcekleri öldürmede kullanılan bileşiklerdir.
İnsektisitler; insektlerin öldürülmesinde kullanılan bileşikler ve ilişkili türlerdir (Örn. Organofosfat, organoklorin, karbamatlar).
Rodentisitler; fare, köstebek ve diğer kemiricilerin öldürülmesinde kullanılan bileşiklerdir (Örn. Talyum, vacur, antikoagülatlar).
Fungositler;Mantar ve küfleri öldürmede kullanılan bileşiklerdir (Örn. Dithiocarbamatlar, Capta).
İnsektisidler – Antikolinesterazlar:
Organofosfat bileşikleri:
Etki Mekanizması
Organofosfat bileşikleri 3 farklı mekanizma ile kas güçsüzlüğü oluşturabilirler.
1. Kolinerjik faz boyunca oluşur. Depolarizasyon ve nöromüsküler kavşaktaki desensitizasyon blokları sebebiyle fasikülasyonlar, paraliziye ilerleyebilir.
2. Ara Sendom:
İkinci veya ara faz süresince uzamış reseptör-transmitter etkileşimi sebebiyle kas içine aşırı Ca
++ iyonlarının girmesi muhtemelen kas nekrozu meydana getirir. Bununla beraber ara sendrom muhtemelen etkisi uzun süren kolinesteraz inhibisyonu sebebiyledir.
Bu nekroz ve sonraki kas güçsüzlüğü ve paralizi intoksikasyondan 48-96 saat sonra başlar. Kolinerjik ve ara fazın her ikisi de respiratuar kasları etkileyebilir ve respiratuar yetmezlikten ölüm oluşabilir.
Kolinerjik faz güçsüzlüğü genellikle 48 saat içinde geri döner. Müsküler nekroz sebebiyle oluşan güçsüzlük 4 haftadan daha uzun sürebilir. Kolinesteraz reaktivatörlerinin (oximes) erken uygulanması ve istirahat, ara fazın başlangıcındaki paralizinin şiddetinde azalma meydana getirebilir. Ancak bu konuda kontrollü çalışmalar yoktur.
3. Kas güçsüzlüğü sinirlerin demyelizasyonuna bağlı olabilir. Bu intoksikasyondan 2-3 hafta sonra başlar ve respiratuar kasları kurtarır. Geriye dönüş tam olmayabilir. Ara sendrom klinik onaylama gerektirir. Ara sendromu uzamış kolinesteraz inhibisyonundan ayırmak her zaman mümkün değildir.Bleecker ve arkadaşları ara sendromlu hastalar üzerinde çalışma yapmışlar ve hastaların uzamış eritrosit asetil kolinesteraz inhibisyonu ve metabolitlerin indarda atılımının uzadığını gözlemişlerdir. Bu sendrom nvromüsküler iletimdeki pre ve post sinaptik azalmalarının klinik ve elektromyografik önemlerini gösterir.
Ara sendrom, akut epizodun yetersiz tedavisi sonucu oluşabilir (Örn. Oximlerin yetersiz zaman ve miktarda verilmesi, yetersiz asiste ventilasyon)
Yapı- Aktivite İlişkileri
Oximler sadece AchE’in “Unaged” formunda faydalıdır. Oximlerin etkinlikleri, asetilkolinesteraz inhibitörlerinin kimyasal formuna, plazma oxim konsantrasyonuna, oxim tedvisinin süresine ve plazma kolinesteraz konsantrasyonuna bağlıdır. Alkil fosforile edilmiş kolinesterazın spontan reaktivasyonu, organofosfat insektisitin fosfor atomuna bağlanmış iki metil veya iki etil ester grubu taşıyıp taşımamasına bağlıdır.
Dimetil fosforile edilmiş AchE hızlı bir şekilde spontan olarak reaktive olur. Oxime tedavisi olmadan da düzelebilir. Dietil fosforile edilmiş insektisitle zehirlenen hastalar oxim tedavisinden daha fazla yarar göreceklerdir.
Klinik Görünüm
Akut Etkiler
Kolinerjik Özellikler: Organofosfat zehirlenmesinin kolinerjik etkileri muskarinik ve nikotinik reseptörlerin arasındaki dengeye bağlıdır. Hastalar Bradikardik ve hipotansif olmaktan ziyade taşikardik ve hipertansif olabilir. Miyozis en değişmez bulgudur, fakat yokluğu organofosfat zehirlenmesini ekarte ettirmez. Miyozisin ayırıcı tanısında Meperidin dışındaki opioidler, pilokorpin, bromidler, fenotiazinler, parasempatomimetikler, fenisilklidin gözönünde tutulmalıdır. Kas fasikülasyonları önemli bir bulgudur. Sekresyonların (lakrimal, solivasyon, bronşial ve terlemede) artışı tanının doğrulanmasında yardımcıdır.
Akılda kalması yönünden kolinerjik artışın bulğuları baş harfleri DUMBELS olacak şekilde tanımlanmıştır:
Diare
Urinasyon
Miyozis
Bronkospazm
Emezis
Lakrimasyon
Salivasyon
Pankreas: Organofosfat alımından sonra görülen pankreatit ağrısız ve ölümcül olabilir. Bununla beraber, bir çalışmadaki tüm çocukların tamamen iyileştiği görülmüştür.
Porathion alan vakalarda serum veya idrarda pankreatik enzimlerin ölçümleri ve CT, USG gibi görüntüleme yöntemleri yapılmalıdır. Serum hemoperfüzyonu, akut pankreatit tedavisinde faydalıdır. Akut pankreatit tanısının gözden kaçması, hemoraji veya hemorajik pankreatit riskini doğurabilir.
Kronik Etkiler: Organik fosfatların oluşturduğu gecikmiş sendrom için önerilen tanı kriterleri aşağıdakileri içerir:
Bulguların başlamakından 1-6 hafta önce ciddi akut organofosfat zehirlenme öyküsü olması,
Piramidal bulgularla beraber veya olmaksızın polinöropatinin bulgu ve semptomlarının varlığı.
Elektromyografi ile denervasyon değişikliklerinin gösterilmesi
Yavaş iyileşme
Diğer sinir hastalıklarının ekarte edilmesi
Plazma Seviyeleri
Metil parathinyon (MPT) alınımından sonraki hospitalizasyonun 51. Günü boyunca, ölçülen parathinyon seviyeleri, MPT için 0.46 mg/L ve Paration (PT) için 5.8 mg/L gibi değerlere ulaşarak pik yapar. Plazma PT ve MPT konsantrasyonu günde bir kez yapılan hemoperfüzyon süresince azalır fakat tekrar yükselir. Eritrosit ve plazma kolinesteraz seviyeleri 32. Güne kadar yükselmeye başlamaz. Gecikmiş nöropati sendromunda, elektromyogram denervasyonun bulguları gösterebilir. Proteinde hafef derecede yükselme hariç tutulursa BOS genellikle normaldir.
Lemfositik nörotoksik esterozin erken inhibisyonu, organofosfatca oluşturulan gecikmiş nöropatinin teşhis edilmesinde faydalı bir ön bulgudur.
ANTİDOTLAR
Atropin: Atropin nonkompetatif olarak muskarinik reseptörleri ve organofosfat zehirlenmesinin etkilerini antagonize eder. Ayırı bronşial sekresyonları, salivasyonu, ilerlemeyi, iştahsızlığı, bulantı, epigastirk ve göğüs ağrısını, abdominal krampı, bradikardiyi hafifletmek suretiyle organofosat zehirlenme bulgularını düzeltir. Atropin ciddi zehirlenmelerde respiratuar yetmezlik veya kas güçsüzlüğünde etkili değildir. Çünkü; atropin kolinesteraz enzimini reaktive etmez.
Teşhis için adultlarda 1 mg İV veya çocuklarda 0.015 – 0.05 mg/kg’dır. Ve 15 dk’da bir verilir.
Orta derecede toksisite vakalarında 48 saate kadar hafif atropinizasyon gerekebilir. Atropinin bir antidot olarak verilmesi için asetilkolinesteraz seviyelerinin ölçülmesine gerek yoktur. Atropin hızla metabolize olur ve ilk 24 saat içinde genellikle yüksek doza ihtiyaç duyulur. Ciddi olarak zehirlenen hastalar belirgin olarak atropinin alışılagelen dozlarına direnç gösterirler. Ciddi parathiyon alınımı durumunda, 24 günden daha fazla 20 g atropin gerektirir. Suisit amaçlı Cyson alımında 6 haftadan daha fazla sürede 0.5-2.4 mg/kg infüzyon tarzında atropin gerektirir. Sekresyonların azalması veya fuil atropinizasyonatropin titrasyonunun sonlandırılmasında dilate pupillere nazaran daha etkili göstergelerdir. Belirgin semptomları olan hastalarda atropin ile tedavi yapmadan önce kolinesteraz seviyesinin geri dönmesi beklenmez. Koruyucu olarak atropin önerilmez.
TEDAVİ
Dekontaminasyon işlemleri:
Etkilenen kişi ayakta veya sandalyede oturtularak duş aldırılır. Ve yıkandığından emin olunur.
Farklı yıkama tavsiye edilir. Su ısısı değişiklikleri önemlidir. Çünkü önce sıcak su ile yıkama yapılırsa belki de absorbsiyon artacaktır.
5 dk soğuk su uyguanır. Baştan ayağa kadar yeşil sabun veya nongermisidal sabun ile yıkanır.
Saç saat başı yıkanır
Tırnakların altı yıkanır
Kontak lens ve gözlük çıkarılır
Soğuk su ile durulanır.
Yıkama ve durulama ılık su ile tekrarlanır.
Yıkama ve durulama sıcak su ile tekrarlanır.
Eliminasyonun Arttırılması:
Malathion zehirlenmesinde Hemoperfüzyon kullanımı ile ilgili bir çalışma, bunun etkinliğinin sınırlı olduğunu göstermiştir. Malathion vücutta geniş bir alana dağıldığından yapılan hemoperfüzyonun kısa süreli olması etkinliğini sınırlar. Ciddi malathion zehirlenmesinde zaman ilerledikçe columnar pestisit ile sature hale geldiğinde mutlaka değiştirilmelidir. Hızlı İV uygulama başarılamadığında atropin verilmesinin alternatif yolları çocuklarda intraosseoz yöntem, erişkinlerde inhalasyon ile nebülize edilmesidir.
Pralidoxime (2 PAM)
Çocuklarda pralidoxime 15-30 dk boyunca 25 mg/kg/İV uygulanır ve takiben 10-20 mg/kg/saat kontinu infüzyon yapılır.
2 PAM ile tedavi en az 18 saat veya daha fazla devam ettirilmelidir. Sürenin belirlenmesinde hastanın klinik durumu ve şüphelenilen toksinin özellikleri gözönünde tutulur. Ciddi olarak zehirlenen adultlarda 2 PAM dozu (Örn. 500 mg/h) mütemadiyen, düzelme olana dek ve irreversibl klinik düzelme sağlanana kadar sürdürülür. Bu uygulama rezidü insektisitlerin vücuttan temizlenmesine kadar uzun süre alabilir. Tavsiye edilen plazma pralidoxime konsantrasyonuna ( 4m/lt) ulaşabilmek için; 2 PAM’ın 4-6 saatten daha fazla İV bolus tarzında 30 mg/kg dozunda verilmesi ile veya 8-10 mg/kg/h iv tamamen düzelme oluşana dek verilmesiyle sağlanır. Atropine kolinerjik bulgu ve işaretlerin tedavisinde uzun süre ihtiyaç duyulmaz. Prof.Eyer (Münih), Obidoxime 250 mg İV ve sonra 750 mg/24 saat önermiştir.
Eritrosit asetilkolinesteraz seviyesi AchE’nin reversibilitesinin gösterilmesinde önemlidir.
Obidoxime: Obidoxime (N, N
1-oxidimethylene bis dichloride) organofosfat intoksikasyonunda antidot olarak Israil, İskandinav ülkeleri, Hollanda, Almanya, Belçika ve Portekizde kullanılmaktadır.
20 yaşında methamidophos ile zehirlenen bir hastada yapılan bir çalışma, abidoximin eliminasyon yarı ömrünün 6.9 saat, dağılım volümünün 0.845 lt/kg, total vücut klirensinin 85.4 ml/dk ve renal klirensin 69 ml/dk olduğu gösterilmiştir. Dozun % 80’I idrarla 5 saatten fazla sürede atılmıştı. Obidoximin kan seviyeleri ile terapötik etkinliği arasındaki ilişki tespit edilemedi. Bir fare çalışmasına dayanılarak abidoximin kan seviyeleri ile terapötik etkinliği arasındaki ilişki tespit edilemedi. Bir fare çalışmasına dayanılarak obidoximin 1-4 m g/ml’lik plazma seviyelerinin tahminen etkili terapötik seviye olduğu bulunmuştur. Abidoximin terapötik aralığı ve organofosfat intoksikasyonlu hastalar için hangi yöntemin kullanılacağına dair ilave çalışmalar gereklidir. Abidoximin dozu, aynı zamanda böbrek fonksiyonlarına göre de ayarlanmalıdır. Bentur ve ark. QT uzaması, Ventriküler taşiaritmi ve karaciğer enzim anormallikleri gibi şüpheli toksisite bulgularına özel dikkat gösterilmesi gerektiğini öne sürmüşlerdir. Antikolinesteraz zehirlenmelerinin tedavisinde Abidoxime veya diğer oximelere göre pralidoximin üstünlüğünü gösteren hiç bir kontrollü klinik çalışma yoktur.
Tedbirler:
Hasta aşırı derecede dispneik ise 4-6 mg atropin artı 2 PAMCI 1 gr İV verilir. Kan basıncı ve kalp hızı gözlenir.
Eğer orta derecede buhara maruz kalma varsa (solunum sıkıntısı, GİS bulguları, müsküler fasikülasyon) 6 mg atropin ve 2 PAMCI verilir. Daima 10 mg İV diazem verilir.
Atropin ve 2 PAMCI’nin sonuçları sık sık denetlenir. Eğer faydalı olmamışlarsa erişkinlerde 5-10 mg İV diazepam, 3-5 dakikadan daha uzun sürede, çocuklarda ise 0.24 – 0.4 mg/kg İV (en fazla 10 mg) 2-3 dakikadan daha uzun sürede verilir. Diazepam verildikten sonra solunum sıkıntısının artıp artmadığı gözlenir.
Nikotinik semptomların tekrarlayıp tekrarlamadığı gözlenir. Eğer sonraki 24 saat içinde tekrarlamıyorlarsa tedavi kesilir. Eğer tekrarlıyorlarsa, hastanın o anki durumuna göre tahmini bir pralidoxime dozu belirlenir ve 1 gr pralidoxime hızlı bir şekilde tekrar yüklenir. Tahmin edilen MEC (minimum effective concentration) değerinin yaklaşık % 10’undan fazla bir seviye sağlayabilmek için pralidoxime İV infüzyon şeklinde devam edilir. İV infüzyon, % 25’I 8 saatte gidecek şekilde ayarlanır. Her ayarlamadan sonra hasta en az 1 saat gözlenir. Ancak yağda eriyen organofosfat pestisitleri için yukarıdaki uygulamalar yapılamaz.
Dozlar(Organofosfat insektisit zehirlenmeleri için) ve Diğer Metodlar
Pralidoximin alışılagelen erişkin dozu 70 kg’lık bir hasta için 1-2 gr’dır (14-28 mg/kg). Bu doz, 15-30 dk’dan daha uzun sürede yavaş gidecek şekilde 100-150 ml izotonik içinde İV olarak verilir. Çocuklar için önerilen başlangıç dozu 15-25 mg/kg’dır. İnfantlarda başlangıç dozu 15 mg/kg olarak Sidell tarafından önerilmiştir.
Destek Tedavi
Fizostigmin, süksinil kolin gibi parasempatomimetik ajanlardan kaçınılır. Çünkü bunlar antikolinesteraz aktivitesini arttırabilirler.
Fenotiyazinler ve antihistaminikler antikolinesteraz aktivitesine sahip olmaları nedeniyle organofosfat zehirlenme bulgularını arttırabilir.
Opioidler gibi SSS depresanları olası bir respiratuar arresti arttırabilirler.
Antidotun verilmlesi süresince hasta solunum yetmezliği ve atropinizasyon bulguları yönünden yakından takip edilmelidir. Son atropin dozunun yapılmasından sonra hasta en az 48 saat gözlenmelidir.
Sıvılar sadece kayıpları yerine koymak için verilmelidir
Prognoz:
Uygun tedaviye hızlı bir şekilde başlanırsa tam iyileşme genellikle 10 gün içinde gözlenir. Ölüm, genellikle hiç tedavi edilmeyen, ciddi zehirlenen hastalarda 24 saat içinde olur. Irritabilite, güçsüzlük, letarji, hafıza zayıflığı, depresyon ve şizofrenik reaksiyonlar gibi kalıcı SSS bulguları ve periferik nöropatiler iyileşen birkaç vakada bildirilmiştir. Karaciğer fonksiyonları, koagülasyon, cilt ve solunum yolu üzerine uzayan komplikasyonlar bildirilmemiştir. Hasta, kolinesteraz aktivitesi normalin % 75’inin üzerine çokmadıkça tekrar karşılaşmadan kesinlikle sakınmalıdır.
CHLORMEQUAT (CHLOROCHOLINE)
Chlormequat Cycockl (% 11.8 Chloroquat) gibi bitkilerin büyümesini düzenlemede kullanılan kimyasal bir antikolinesteraz ajandır. Alınımından sonra, baş dönmesi, görmede bozukluk, salivasyonda artış, T negatifliği, aşırı terleme, bradikardi, ventriküler fibrilasyon, asistoli ve nöbetler görülür. Chlormequat ince tabaka kromatografisi ile karaciğer, kan ve böbrekte saptanamaz.
DİMETHOATE:
Dimethoate pestisid olarak kullanılan bir onganothiophosphattır. Dimethoate zehirlenmesinin klinik bulguları, kolinerjik intoksikasyonun bütün belirtilerini içerir,
Muskarinik etkiler: Miyozis, lakrimasyon, hipersalivasyon, diare, bradikardi ve bronşial hipersekresyon.
Nikotinik etkileri: Müsküler fibrilasyon ve fasikülasyonları.
SSS etkileri, bulantı, kusma, ataksi, tonik-klonir kasılmalar, resp. zorluk ve kanama.
Dimethoate ile ciddi zehirlenmenin prognozu kötüdür, alınımı ölümcül olabilir.
Yapı ve Sınıflama
Dimethoate (Cygon, Roxan, Rogor): U.S. Çevre koruma anestezi tarafından orta derecede toksik olarak düşünülen bir organofosfat insektisiddir. O bir phosphorodithiate’dir.
Toksik Doz: 10-12 gr Dimethoate alımı fataldır.
Dağılımı: Gözle görülebilir dağılım volümü 30 L/kg’dır.
Eliminasyon: Palza yarılanma ömrü 5 saattir. Insanlarda ve sıçanlarda radyoaktif dimethoatein dozunun % 76-90’I 24 saatte idrarla eksrete edilir. Dimethoate KC tarafından amethoate ve diğer 3 metabolitine okside edilir ve bunların tümü asetilkolinesterazın inhibitörleridir.
Etki Mekanizması: Dimethoate’nin toksik etkileri reversibl olarak bağlandığı doku kompartmanlarında sınırlıdır ve bazen daha sonra sinir sonlanmalarına irreversibl bağlanabilirler.
Dokulardaki reversibl bağlı dimethoate ile kandaki dimethoate dengededir. Bu nedenle, hemoperfüzyonun etkinliği bu reversibl bağlı fraksiyonların temizlenmesi ile sınırlıdır.
Klinik Görünüm: 52 yaşındaki bir erkek 20 gr dimethoate aldıktan 2 saat sonra müracaat etti. Kabul edildiğinde, hasta koma halindeydi ve müskküler fasikülasyon aşırı miyozis, hiperkalivasyon ve solunum yetmezliği vardı. Pseudokolinesteraz ölçülemedi. Gastrik lavaj, atropin ve hemoperfüzyon tedavisinden sonra iyileşti ve 25 gün içinde taburcu edildi. Dimethoate, Dichloruos ve Methylparathion gibi organofosfatların sebep olduğu periferal nöropatiye neden olmaz.
Laboratuvar
Analitik metodlar; Dimethoate, plazma idrar ve gastrik lavaj sırasında gaz kromatografisi ile tespit edilebilir.
Kan Seviyesi: Dimethoate alınımından sonraki plazma dimethoate seviyesi 50 m g/ml konsantrasyonuna ulaşabilir. Oxime kolinesteraz reaktivatörü (HI-G) kullanılmasına rağmen serum kolinesterazın reaktivasyon yarı ömrü 10.3 gün, eritrosit kolinesterazının 36.8 gündü. Oxime ile kolinesteraz reaktivasyonu kısmen etkisiz ve yavaş olmasına rağmen hasta klinik olarak düzeldi. Dimethoatın 4 gr’ın injekte edilmesinden sonra kan seviyesi 1.7 m g/ml ve idrar seviyesi 94 m g/ml idi.
Anormallikler: EKG sinüs taşikardisi gösterebilir. Dimethoate zehirlenmesini takiben metabolik asidoz, lökositoz, hipokalemi ve karaciğer enzimlerinde orta derecede bir artış gözlenebilir.
Tedavi:
Stabilizasyon: Tedavi atropinin yüksek dozlarda uygulanması ve destek tedavisini içerir.
Erken dönemde kolinesteraz reaktivasyonu tavsiye edilir. Koppel ve ark. 20 mg atropini, 20 dakikada bir bolus tarzında barsak hareketleri ve pupil büyüklüğünü baz alarak uygulamışlar.
Dekontaminasyon: 20 gr dimethoate alındıktan sonra gastrik lavaj sıvısından, ancak 10 mg geri alınır.
Eliminasyonu arttırma: Extrakorporyel detoksikasyon ve hemoperfüzyon ve kombine HP/HD bildirilmiştir. Bu işlemlere ait preliminer çalışmalar mevcuttur. Dimethoate 59 ml/dk dialize olabilir ve HP ile 88 ml/dk temizlenir. HP ve HD/HP kullanılan ciddi dimethoate zehirlenmesi olan 2 vaka yayımlanmıştır.
İntihar amaçlı 12 gr dimethoate alınımından 15 saat sonra (plazma seviyesi HP’den önce 5 m g/ml idi) HP aktive edilmiş charcoal kullanılarak uygulandı. Dimethoatın klirensi 87 ml/dk olarak hesaplandı. Gözle görülür rebaund etkileri alımdan, 6 gün sonra gözlendi. Hasta, adult respiratuar distresi sendromu (ARDS) ve uzamış pnömoni sonrasında öldü.
İntihar amaçlı 10 gr dimethoate alındıktan 2 saat sonra, HP/HD uygulandı. HP klirensi 95 ml/dk ve dialize edilen miktar 85 ml/dk tespit edildi. HP ile 55.3 mg Dimethoate elimine edildi. HD ile ise 25.3 mg elimine edildi. Rebaund etki görülmedi. Dimethoatin ekstrakorporel detoksikasyonu boyunca plazma yarılanma ömrü 1.8 saat idi.
Antidotlar: Bir axime olan HI-G’nın 4 gr/gün infüzyonu eritrosit ve serum kolinesterazının miktarında çok yavaş bir yükselmeye sebep oldu.
Destek Tedavi: Supportif uygulamalar organofosfat insektisit zehirlenmelerinden sonra yapılan tedavilere benzer şekildedir. Bunlar; entübasyon, oksijen PEEP, metabolik asidoz tedavisi, günlük serum ve eritrosit kolinesteraz seviye ölçülüm ve vital bulguların izlenmesidir.
Karbamatlar:
Karbamat pestisidleri, kolinesteraz aktivitesinde azalmaya neden olurlar. Zehirlenme çok ciddidir. Bunlar irreversibl bağlanan organofosfatların tersine kolinesteraz enzimine reversibl bağlanırlar. Karbamatlar; Muskarinik ve nikotinik stimulusta benzer artışa yol açarlar ve bunun sonucunda organofosfat zehirlenmesindeki güçsüzlüğe benzer şekilde kas güçsüzlüğü oluşur. Fakat nisbeten süre daha kısadır.
Adult bir hasta 7.5 gr Carbaryl aldı. Ve mide bulantısı, iflushing, salivasyonda artış ve diare oluştu. Verilecekantidot yoktu. Semptomlar 3 saat içinde yatıştı.
Laboratuvar: 7.5 gr karbaryl alınımını takiben ilk 3 saat içinde kan karbaryl ve alfa naphthol HPLC ile analize edildi. Karbaryl ve a naftol konsantrasyonu sırasıyla 833 ve 5.6 ng/ml bulundu. Karbaryl’ın yarılanma ömrü 1.30 saat, a naftokin 1.13 saat idi. Karbaryl’ın dağılım volümü 32.9 L/kg, klirensi 3080 ml/dk idi.
Tedavi: Oximelerin, karbaryl zehirlenmesinde, tek başına atropin kullanılması ile karşılaştırıldığında ek fayda sağlamadığı görülmüştür.
Karbaryl zehirlenmesinde oxime tedavisi, Karbaryl’ın kendisinden çok daha potent asetilkolinesteraz inhibitörü olan karbamile oxime üretimine neden olabilir. Diğer karbamat insektisitleri ile (örn. Aldikarb) olan zehirlenmelerde oximeler, atropin tedavisine ek olarak kullanılabilinir. Fakat Pralidoximin karbamat zehirlenmesindeki kulanımı tartışmalıdır.
2 PAM’ın kullanım endikasyonları:
Potent, fatal, bilinmeyen kolinesteraz inhibitörleri ile olan zehirlenmeler,
Organofosfat ve karbamat ile birlikte olan zehirlenmeler,
Karbamat zehirlenmesinde hasta full atropinizasyona cevap vermiyorsa.
METHOMYL
Methomyl 1966 yılında A.B.D.de ortaya çıkan bir sentetik karbamattır. Şu anda dünyanın her yerinde bulunabilmektedir.
Gaza maruz kalmak, kolin esterazın tipik bulgularına sebep olabilir. Oral alınımıda benzer semptomlara yol açar ve ölümcül olabilir. Zehirlenmenin tedavisi; genellikle semptomatik ve destek tedavisi şeklindedir. Atropin kolinerjik aktiviteyi azaltmada kullanılabilir. Oximeler, karbamatlar ile toksik kompleksler oluşturup, atropinin etkisini azaltabilir. Bir çok vakada zorunlu değildir.
Kullhanım: Methomyl birçok sebze üzerinde kullanılan, genişq spektrumlu bir karbamat insektisididir.
Üretim Formülleri: Methamyl genellikle sıvı solüsyonlar halinde üretilir. Aynı zamanda solid formları da bulunabilir.
İçeriği: Methamyl bir sentetik karbamattır.
Toksik Dozu: 39 yaşında bir bayan 4.5 mg/kg aldı. Bilinç kaybı, solunum hızı ve kan basıncında azalma gözlendi. Hasta iyileşti. 11 adult hasta, 2-16 g methomyli (30-200 mg/kg) cilt ve oral yoldan aldı. Kolinesteraz bulguları gelişti ve iyileşmeleri daha uzun sürede oldu.
Fatal Doz: Ortalama 12-15 mg/kg’dır.
Etki Mekanizması: Methamyl kolinesteraz inhibisyonuna yol açar.
Klinik Görünüm: Methamyle maruz kaldıktan sonra oluşan klinik bulgular, organofosfatlar ile oluşan bulgulara benzer. Bununla beraber bulgular daha şiddetli ve uzun sürelidir. Bradikardi sıklıkla yoktur.
Tipik bulgular; bulantı, myozis, başağrısı, lakrimasyonda artış, salivasyon artışı, kusma, abdominal ağrı, sodulum güçlüğü, hipotansiyon ve kas fasikülasyonlarıdır. Ağızda köpürme gözlenebilir. Taşikardi sıklıkla gözlenir.
Akut methamyl zehirlenmesi sinir sistemini deprese eder. Başağrısı, baş dönmesi, güçsüzlük, ataksi, tremor ve ölüm gözlenebilir.
Laboratuvar:
Analitik metodlar: High-pressure liquid kromatografisi, gaz kromatografisi kullanılabilinir.
Tedavi:
Stabilizasyon: Hasta mutlaka yoğun bakıma yatırılmalıdır. Kardiyak monitorizasyon, oksijen uygulanmalı, gaza maruziyetten sonra dikkatli bir şekide vücut (tırnaklar, kıvrım yerleri) sabun ile yıkanmalı, kontamine giysiler çıkarılmalıdır. Sık aspirasyon, endotrakeal entübasyon ve ventilasyona ihtiyaç duyulabilir. Arteryel kan gazı ve PO
2 monitorize edilmelidir.
Dekontaminasyon: Gastrik lavaj ve aktif kömür maruziyetten sonraki ilk 4 saat içinde uygulanabilir. Sağlık personeli koruyucu gözlük kullanmalı ve kontamine eşyalara dokunulmamalıdır.
Eliminasyonu arttırma: Karbanatların ve atropinin etkisinin kısa olması nedeniyle eliminasyon metodları tavsiye edilmez.
Antidot: Atropin; adultlar için 0.6 mg, çocuklar için 0.007 mg/kg İV, komplet atropinizasyon bulguları (Dilate pupil, ıslak ve kırmızı deri, konfüzyon taşikardi, ileus) olmaksızın kullanılır. Atropin, ihtiyaç olduğu sürece her 15 dakikada bir uygulanabilir. Ve en az 24 saat kullanılmalıdır. Pralidoxime genellikle başarısızdır ve atropinin etkisini azaltır. Bununla beraber fasikülasyonları azaltabilir.
Destek tedavisi: Sıvı tedavisi uygulanabilir. SSS depresanlarından (Örn. Opiotlar) respiratuar arrest ihtimalini azaltmak için sakınılmalıdır.
CROTAMİTON
Crotamiton, anti pirüritik ve seabisit olarak topikal kullanılır. Crotamiton bir ortho-toluidine derivesidir. Bileşikleri methemoglobinemiye sebep olabilir. Oral alan birkaç vaka rapor edilmiş ve bir vaka ölmüştür.
Yapı ve Sınıflandırma: Crotomiton antipüriritik ve skabisid olan N-ethyl-crotono-o-toluidide’dir.
Kullanım: Crotamiton sarcaptosid ve antipüriritik olarak kullanılmaktadır.
Üretim formülleri: Crotamiton, su, petrobitem, propulene, glycd, dimethicone, mg aliminyum silikat, karbomer-934, NaOH, diazolidinylüre ile % 10’ crotamitonun kombine edildiği krem veya losyon şeklinde kullanıma sunulmuştur. Ek olarak krem formu gliserol stearat içerir. Bunun Eurox, Euroxil ve Crotamitex isminde ticari kullanım şekilleri vardır.
İçeriği: Crotamiton sentetik bir kimyasal ajandır.
Terapötik doz: Genellikle, 60 gr tüp formf 24 saatte 2 kez tüm vücuda uygulanır.
Toksik doz: Alınımı bilinen en yüksek doz 6 aylık bir çocuğun 2 gr kremi ve 2 yaşındaki bir çocuğun 28.3 gr losyonu oral almasıdır.
Fatal doz: Crotamitonun bilinmeyen bir miktarını alan 2 yaşındaki çocuk öldü.
Toksikokinetik
Absorbsiyon: Oral alınan Crotamiton daha sonra serumda bulunabilir.
Dağılım: Crotamiton karaciğerde 2 metabolitine metabolize edilir.
Etki mekanizması: Etki mekanizması bilinmiyor. Methemoglobinemiye sebep olabilir. SSS toksisitesinin mekanizması açıklanamamıştır.
Klinik Bulgular: 2 yaşında 28.3 g Eurox losyon alan bir hasta bildirilmiştir ve daha sonra da abdominal ağrı, eklem ve bacaklarda purpura gözlenmiştir. Bu durum interstisyel glomerulonefrit veya akut tübüler nekroz gibi teşhis edilebilir. Sonuçta çocuk öldü.
2,5 aylık bir bebeğe günde 3 kez Crotamitonu topikal uygulanmıştır. Kalça ve ekstremitelerinde kızarıklık ve siyanoz gözlendi. Hasta methemoglobinemi için tedavi edildi. Şu anda bebek yaşıyor.
23 yaşındaki bayan hasta, Eurax emülsiyonundan bilinmeyen miktarda oral olarak almış. Hastaya, gastrik lavaj ve aktif kömür ve tuzlu su ile kusturma işlemi uygulanmış. Metoklopramid verilmiş. Hastada takiben, Grand mal epilepsi hiperrefleksi, klonus, koma, hipotansiyon gelişti. Hasta taburcu oldu.
Laboratuvar:
Analitik Metodlar: Gaz kromatografisi mass spektrometre ile serumda crotomiton, idrarda crotomiton ve metabolitleri saptanabilir.
Anormallikler: Methemoglobin seviyesi yükselebilir. Ayrıca renal disfonksiyonlar gözlenebilir.
Tedavi: Destek ve semptomatik tedavi uygulanır. İV yol mutlaka olmalı. Kardiyak monitorizasyon ve oksijen uygulanabilir. Hipotansiyon, pozisyon değişikliğine, sıvılar ve pressör aminlere ihtiyaç duyulabilir. Hastada tekrarlayan nöbetler olursa Diazem veya fenitoin kullanılabilinir. İpeka şurup kullanımı kusmaya neden olur, bu nedenle tavsiye edilmez. Methemoglobinemi eklenirse metilen blue veya diğer antimethemoglobin tedaviler uygulanabilir.
SODİUM MONOFLUOROACETATE
Namonofluoroasetat bir rodentisiddir.
Akut toksik doz: Ortalama lethal doz tahminen 2-10 mg/kg’dır. Bu doz striktin dozuna benzerlik gösterir. Suisid amaçlı 400 mg alımdan sonra renal yetmezliğe rağmen sağkalım bildirilmiştir. 20 yaşındaki bir hasta suisid amaçlı 50 ml % 1 monofluroasetat (yaklaşık 500 mg) almıştır ve şu anda yaşamaktadır.
Toksikokinetik: Namonofluoroasetat GİS, AC, mukoz membranlardan absorbe olabilir. Ancak sağlam deriden geçemez.
Klinik Görünüm: GİS semptomlarından önce 30-150 dk’lık bir latent peryot vardır. Başlangıçta; bulantı, kusma, abdominal ağrı, takiben anksiyete, müsküler spazm, ajitasyon, stupor, nöbet ve koma gelişebilir.
Sinüs taşikardisi ve hipotansiyon en sık görülen kardiyovasüler bulgudur ve kardiyak ritim, ventriküler taşikardi veya fibrilasyon şeklinde bozulabilir. 3-4 gün içinde renal yetmezlik oluşabilir. Suisid alım ile ilgili olarak, geç dönemde serebellar dejenerasyon ve atrofi oluşabilir.
Monofluoroasetattan 500 mg alan adult bir kadın hastada 2 hafta sonra parestezi ve güçsüzlük gelişti. Sinir iletim çalışmaları, EMG ve sinir biopsisi polinöropatiyi telkin ediyordu. 2 hafta sonra hastada, motor zayıflık, müsküler atrofi, pozisyon-vibrasyon duyusunda zayıflama ve dengesizlik geliştir.
Laboratuar
Anormallikler: Metabolik asidozla ilişkili olarak hiperglisemi, hiperürisemi, serum hepatik aminotransferaz ve kreatinin seviyesinde yükselme gözlendi.
Analitik metodlar: Normal insan vücut sıvıları ve dokular fluorid ve sitrat içerir. Fakat fluoroasetat içermez. Gaz likit veya yüksek performanslı likit kromatografisinin her ikisi de biyolojik spesmenlerde fluoroasetat aranmasında kullanılabilinir.
Tedavi: Tedavi primer destek tedavisidir. Ciddi zehirlenmelerde kardiak ritim pH ve solunum bozukluklarına dikkat etmeliyiz.
Sodyum süksinat ve kalsiyum glukonat kombunasyonu kullanılarak yapılan hayvan çalışmaları, sodyum fluoroasetat zehirlenmesinde ümit verici bir tedavi şekli olarak sunulmuştur.
ALPHA-CHLORALOSE
Alpha-chlorase, chloral ile glukozun yoğunlaştırılmasıyla elde edilmiştir. Chlorine metabolize olur ve daha sonra trichlorethanol ve trichlora asetik aside parçalanır. İngiltere’de, % 4 Alpha-chloralose içeren “Alpakill” olarak satılmaktadır.
Chloralosenin toksik dozu adultlarda 1 gr, infantlarda 20 mg/kg’dır. Bununla beraber 6 gr alınımından sonra iyileşme oluşabilir.
Zehirlenmenin klinik bulguları: Hiperrefleksi, hipersensitivite takiben flax paralizi ve solunum desteğine ihtiyaç gösteren solunum depresyonu oluşabilir. Koma hızlıca gelişebilir (1 saat içinde). Tedavi destekleme şeklindedir. Gastrik lavajı absorbe edilmeyen Chloralose’nin atılımı için tercih edilir. Chloralose kusmayı inhibe edebilir. Bu nedenle emetikler ineffektiftir. Hasta, rahat, sessiz karanlık bir odada ayrı tutulmalıdır. Nöbetler, diazepama ihtiyaç gösterebilir. Endotrakeal entübasyona, assiste ventilasyon ve aynı zamanda artmış skleresyonları uzaklaştırmak için ihtiyaç duyulabilir.
ORGANOCHLORİNLER
Karsinogenetik çalışmalarda; pozitif bulguların bulunması sonucunda U.S.Çağdaş yaşamı koruma acentası 1976 yılında heptachlor içeren ürünleri hepsinin kullanımını, tohumların, bakımı, havayi ananas bitkisindeki karıncaların kontrolü, beyaz karıncaların ve nergiz sapanlarının kontrolü dışında durdurulmuştur.
Ağustos 1987’de EPA ve fabrikatörler ürünlerin hepsinin satışını durdurmayı kabul etmişlerdir.
Yapı ve üretim formülleri:
Akut Toksik Doz:
Dieldrin: Dieldrin akut adult lethal dozu yaklaşık 1.5-5 gr’dır. Endrin, dieldrinin stereoikzomeridir ve benzer toksisiteye sahiptir. 6 gr alımından sonra ölüm görülür.
Lindane: Adultlarda fatal doz yaklaşık 10-30 gr.dır. Gençlerde ve adultlarda sırasıyla 1.6 ve 4.5 gr dozlarında nöbet meydana gelir.
16 yaşında erkek hasta 3.92 gr Lindane aldıktan sonra apne ve status epileptukus gelişti. Bunlar tedaviedildikten sonra hasta iyileşti. Adultlara tek bir lindane alınımından 30 dk içinde nöbet başlar. 43 yaşında bayan hasta % 20 lindane solüsyonundan 802 (1/2=28.3 gr) aldı ve öldü.
Pseudotümör serebri lindana maruziyetten sonra rapor edilmiştir.
Toksikokinetik: Anne sütünde, heptachlor özel bir risk gösterir. Çünkü, vücut onu hızla absorbe eder ve bir yıl veya daha fazya yağ dokusunda depo eder. Anne sütü, annenin vücudundan heptachlorun eliminasyonu için başlıca yoldur.
Lindane plasentayı geçer. Lindanın, kan, plasenta ve fetal dokulardaki seviyesi,spontan abartus ve prematur doğan vakalarda, normal-termindeki gebelerden daha yüksektir. Yenidoğan bebeklerin dokularındaki lindan sevyiesi, adult dokulardaki seviye ile aynıdır.
Klinik Görünüm: Gebelik; 16 haftalık gebe bir kadın Organochlorine ile intihara teşebbüs ettiğini tanımlayan bir rapor yayınlanmış. Bu 2 fetüsün ölümü ve vajinal kanama ile sonuçlandı. Gebeliğin sonlanmasını takiben respiratuar arrest gelişti. Hasta, semptomatik bakımla iyileşti. 5 gr lindan alan 18 haftalık gebede hipotansiyon, respiratuar arrest epizodları ve intrauterin ölüm gelişti. Anne destek tedavisi ile iyileşti ve abortus gelişti.
Laboratuvar:
Lindane kan veyileri nöbeti takiben 0.21 m g/ml gibi düşük ölçülebilir. Tek bir lindane uygulanan nöbet geçiren geriatrik hastaların serum lindan seviyelir 1.9-9.3 mg/ml idi. 48 gr lindan alan 43 yaşındaki adultun serum lindan konsantrasyonu 1.3 m g/ml idi.
Tedavi: Günlük oral mineral yağı, 6 ay boyunca her hafta 2 kez total olarak vücuduna lindan losyon uygulayan 30 yaşındaki hastanın plazma ve yağ dokudaki lindan miktarını azalttığı gözlenmiştir.
Antidotlar: Antidot yoktur.
ENDOSULFAN
Endosulfan, bir sülfürlenmiş organochlorine esteridir. İnsektisit olarak kullanımı İtalya’da kayıtlıdır. Organik çözücülerde orta derecede erir. Suda çözünmez.
Klinik Görünüm
10 hasta % 35 konsantrasyondan 50-150 ml aldı. Hastalar, yarım saat içinde kusma, hipotansiyon, tonik-klonik kasılmalar, ateş, metabolik asidoz ve KC fonksiyon enzimlerinde yükselmeye maruz kaldılar. Endosulfan zehirlenmesinin akut toksik bulguları, GIS irritasyonu, CNS irirtabilitesi, Respiratuar depresyon, KVS kollabsını içerir ve 2 saat içinde ölüm görülebilir. 10 hastanın 5’i 4-60 saat içinde öldü. 5 hastada ciddi GİS düzensizlikleri gelişti. Bir hasta öldü. Bilinmeyen miktarda endosulfan alan 8 hastada 3 saat içinde bulantı, kusma, başağrısı, baş dönmesi, konvülzyon ve metabolik asidoz gelişti. 3’ünde aspirasyon pnömonisi ve trombositopeni gelişti. Bir tanesi DIC, akur renal yetmezlik, ARDS ve massif pulmoner tromboembolizm nedeniyle öldü.
% 30’luk thionax (60 gr)’dan 200 ml aldıktan sonra sağ kalan bir hastanın klinik gidişi 3 safhaya bölünebilir:
Konvulzif ve hemodinamik instabilite evresi, alveolar hipoventilasyon, pulmoner ödem ve hemodinamik instabilite ile 16 saat devam eder. Taşikardi, hipertansiyon ve midriyazis epizodlarını kardiyojenik şok takip edebilir.
Yeni faz, 2 hafta sürer. Konvülzlyon tekrarlayan aspirasyon pnömonisi ve mekanik ventilasyon ihtiyacı ile karakterizedir.
Bu fazda psikosomatik fonksiyonlar yavaşça geri döner.
Laboratuvar: 55 yaşında bayan hasta, ölü bulundu. Kan endosulfan konsantrasyonu 30 m g/ml idi. Analiz, fotometrik dedektör ile bir gaz kromatografisi kullanılarak yapıldı. Endosulfan alan 5 hastanın 4’ünün kan seviyesi0.29-2.85 m g/ml idi. Ölen bir hastanın kan seviyesi 0.57 m g/ml idi. Idrar seviyeleri 0.09-3.00 m g/ml arasındaydı.
Tedavi: Semptomatik ve destek tedavisi uygulanır. Nöbetler diazepam ile tedavi edilir.
PYREHRUM VE SENTETİK PYRETHROİDLER
Klinik Görünüm:
Sentetik Pyrethroidler: Pyrethrinlere inhalasyon yoluyla maruz kaldıktan sonraki klinik bulgular lokal veya sistemiktir.
Üst solunum yoluna sınırlanmış, lokalize bulgular, rinit, hapşurma, boğazda kaşınma hissi, mukozal ödem ve laringeal mukozada ödemini içerir.
Alt solunum yolunun lokalize reaksiyonları, öksürük, kısa solunum, wheezing ve göğüs ağrısını içerir. Sensitize hastalarda astım benzeri reaksiyonlar meydana gelebilir. Hipersensitif pnömonisi göğüs ağrısı öksürük, dispne ve bronkospazm ile karakterizedir. Başlıca kronik maruziyetten sonra oluşur ve bireylerin % 50’sinde ragweed ile daha önceden sensitize oldukları saptanmıştır. Pyrethroidlerin hipersensitizasyona sahip oldukları rapor edilmemiştir.
36 yaşında astım hikayesi olan bayan hastada, % 0.05 pyrehrin içeren insektisid ile köpeğini yıkadıktan 5 dk sonra ciddi solunum problemi gelişmiştir. 5 dakika içinde hasta kardiyopulmoner arrest geçirdi. Resustasyona rağmen hasta öldü. Postmortem bulgular astım ile uygun idi.
Laboratuvar
Pyrethrumlar: Acil doktorlarının, elinde diagnostik ve prognostik öneme sahip yaygın laboratuar testler yoktur. 2-2 ethanol ile yapılan renk testi, pyrethoroidal substantlarının varlığında kırmızı menekşe rengine sebep olur. Fakat, vücut sıvılarında bulunan diğer ajanların analizi için uygun değildir. Plazma seviyeleri klinik olarak kullanışlı değildir. RAST veya kabarcık-yayılma deri testi antijen spesifik Ig’lerin varlığında kullanılabilinir.x
Pyrethrum Maruziyeti:
Şimdilerde, katkı maddeleri, aktif ajandan daha fazla hastalar için toksik ve tehlikelidir. Toksisitenin yolu ne olursa olsun spesifik antidot yoktur. Atropin ve pralidoxime endike değildir. Uyanık, yutma refleksi olan hastalara ipeka aktif kömür ve katartik uygulanabilir. Yağ ve süt içeren bileşiklerden, pyrethrumun intestinal absorbsiyonunu arttırdığı için kaçınılmalıdır. Pulmoner ve allerjik durumlar, hava yolunun sağlanması oksijen ve vantilatör desteği ile tedavi edilebilir. Standart ilaçlar ve tedavi protokolleri bronkospazm ve anaflaksi için kullanılabilinir. Nöbetler diazepam ile tedavi edilir.
Akut Pestisid Zehirlenmesinin Bulguları
| Kimyasal Yapı | Farmakolojik etki ve toksisite bölgeleri | Absorbsiyon yolları | Majr akut işaret ve semptomlar | Labotaruvar testler |
Klorlu hidrokarbonlar
Klorbenzilat
Thiodan
Lindane
Heptachlor
Chlordane
Kelthane | Nörotoksik; CNS, Dalak, Karaciğer | Oral, dermal inhalasyon | Halsizlik, exitabilite, baş dönmesi, baş ağrısı, dezoryantasyon, korku, parestezi, konvülzyon | Pestisid veya onun metabolitleri, kanda ölçülebilir konsantrasyon, görülmesinden çok daha önemlidir |
Organofosfatlar
Diazinon
Malathion
Metilmalathion
Parathion
Guthion
Chlorpyrifos | İrreversibl olarak Asetil kolinesteraz enzimini inhibe eder | Oral, dermal inhalasyon | Hafif:
Yorgunluk
Başağrısı
Görmede bozukluk
Ekstremitelerde güçsüzlük
Orta:
Baş dönmesi
Konuşmada zorluk
Müsküler fasikülasyonlar
Miyozis
Ciddi:
Flax paralizi
Solunum zorluğu
Siyanoz
Bilinç kaybı
Kardiyak aritmi
AC ödemi | Eritrosit kolinesteraz ve plazma kolinesteraz |
Karbamatlar
Aldicarb(temik)
Methomyl
Oxamyl
Carbaryl (selin)
Baygon
Carbofuran | Asetil kolinesteraz enzimini reversibl inhibe eder. | Oral, dermal inhalasyon | Diare
Bulantı
Kusma
Abdominal ağrı
Ter ve salivasyonda artış
Görme bozukluğu
Solunum zorluğu
Baş ağrısı
Müsküler
Fasikülasyonlar | Eritrosit kolinesteraz ve plazma kolinesterazı normal olabilir. Bu yüzden zehirlenmenin bulguları güvenilir olmaz. Karbamat metabolitlerinin idrarda bulunması |
Halokarbon ve sulfunylfumigants
Methylbromid
Carbondisulfid
Chloropicrin | SSS, enzim sistemleri, karaciğer, dalak, akciğerler | Oral, dermal inhalasyon | Baş dönmesi
Başağrısı
Bulantı
Kusma
Duspne
Pulmoner ödem | Metil bromid- kan bromid konsantrasyonu idrarda karbon disülfid |
Phosphine fumigants
* Aluminyum phosphide | Akciğerler, CNS, karaciğer, dalak | Oral, dermal, inhalasyon | Baş dönmesi
Başağrısı
Kusma
Bulantı
Dispne
Pulmoner ödem | Etkilenen kişinin nefesi sarımsak gibi kokar |
Siyanid fumigants
Cylclon | Önemli dokularda ve özellikle de kalp ve beyinde hücresel sitokrom oksidazı inhibe eder | Oral, dermal, inhalasyon | Yüksek doz:
Kollabs
Solunum durması
Düşük doz:
Başağrısı
Korku
Konfüzyon
Bulantı
Kusma
Başdönmesi
Hiperpne
Halsizlik
Konvülzyon | Kan ve dokularda siyonid, idrar ve sekresyonlarda tiyosiyonid metabolizleri |
Nitrophenolic ve nitrocresolic herbisidler
Dinitrocresol
Dinoseb
Dinitrophenol | Karaciğer, dalak ve sinir sisteminde mitokondriyal oksidatif fosforilizasyonu arttırır. | Oral, dermal inhalasyon | İnhalasyon: Baş dönmesi
Nazofarinks ve göğüste yanma hissi
Oral:
- Kusma, özefajit abdominal ağrı, diare, ekstremite kaslarıda sertlik, yüksek dozlarda metabolik asidoz | Kan ve idrarda chlorophenay bileşikleri |
Dipyridlyls
Diquat
Paraquat | Epitelial dokunun zedelenmesi;
Deri
Tırnaklar
Kornea
Karaciğer
Dalak
GİS
Resp.sistem | Oral, dermal inhalasyon | Arkan alım:
Bulantı
Kusma
Diare
Melena
Ağrı(oral,substernal,abdominal)
48-72 saat sonra
Oligüri
Öksürük
Dispne
Pulmoner ödem | |
Organofosfat nörotoksisitesi
| Tip | Nöropati | Tedavi |
| Akut kolinerjik kriz | Muskarinik, nikotinik, SSS etkileri.
Asetilkolinesteraz inhibisyonu | Atropin,
Oximes |
| İntermediat (akut zehirlenmeden 1-4 gün sonra başlar) | Gecikmiş nöropati ile akut kolinerjik arasında yer alır. Fasikülasyon olmaz. Akut respiratuar paralizi, motor kranial sinirlerde zayıflık, boyun fleksör ve proksimal ekstremite kaslarında zayıflık. Tendon reflekslerinde depresyon. Respiratuar yetmezlikte dolayı ölüm gözlenebilir. Nöromüsküler iletimin pre ve post-sinaptik iletiminde bozulma. Asetilkolinesteraz inhibisyonu | |
| Gecikmiş sensörimotor polinöropati (sinir demylelizasyonu) | Asetilkolinesteraz inhibisyonu ile ilgisi yoktur. Nöropatide hedef esteraz inhibisyonudur. Distal ekstremite kaslarında atrofi ve flax paralizi spastisite, ataksi, serpiratuar kaslarda zayıflama | Antikolinerjikle ve oximese yanıt yok |
Organofosfat zehirlenmesininkolinerjik bulguları
| Muskarinik etkiler (Parasempatik) |
| Bronşial ağaç | Göğüste sıkışma, Wheezing, Bronkokonstrüksiyon, rinit, dispne, bronşiak sekresyonlarda artış, öksürük, pulmoner ödem, siyanoz |
| GİS | Mide bulantısı, kusma, abdominal ağrı, kramp, diare, tenezm, fekal inkontinans |
| Ter bezleri | Salgılanmada artış |
| Tükrük bezleri | Salivasyonda artış |
| Lakrimal glandlar | Lakrimasyonda artış |
| Kardiyovasküler sistem | Bradikardi, kan basıncında düşme, atrial fibrilasyon, ventriküler taşikardi |
| Pupiller | Miyozis, bazen anizokori |
| Silier body | Vizyonda düzensizlik |
| Mesane | Sıklıkla üriner inkontinans |
| Nikotinik Etkiler (Sempatik ve Somatik motor) |
| Çizgili kaslar | Müsküler kramp, fasikulasyon, ağrı, respiratuar kaslarda zayıflık |
| Sempatik ganglion | Kızarıklık, taşikardi, kan basıncında artış, hiperglisemi |
İLAC ZEHİRLENMELERİ------ UZM.DR. HAKAN ERGUN..
ANTİDEPRESANLAR
İlaç over dozu nedeni ile yoğun bakım şartlarında tedavi gerektiren durumların majör komponentini siklik antidepresanlar oluşturmaktadır. Bu suisit girişim yada ilaç over dozu ile gerçekleşir. Over doz halinde ciddi ve dominant etki SSS (Santral sinir sistemi) ve kardiyovasküler sistemde olur.
Over dozun tedavisi direk olarak ilacın kesilmesi, toksisite sonucu olası komplikasyonların tedavisinin yönetilmesidir. Siklik antidepresanlar ile zehirlenmelerin antidotu yoktur.
Tarihçe ve son zamanlardaki kullanım :
19.yy. sonuna doğru iminodibenzilin sentezi yapılmış. 1940’larda derivelerinin farmakolojisi incelenmiştir. Antihistaminik, sedatif, analjezik ve anti parkinson tedavi amaçlı kullanılmak üzere dizayn edilmiştir. İmipramin ilk sentez edilen dibenzazipindir ve fenotiazin derivesidir, nöroleptik bir ajan olarak etkisizdir. 1950’lerin geç döneminde duygu durum düzenleyicisi olarak bulunmuştur. Endojen depresyonda imipramin ve benzer türevleri doktorlar tarafından hala kullanılmaktadır. Siklik antidepresanlar aynı zamanda çocuklarda (imipramin) enüreziste, migren ağrılarını gidermek için (özellikle seratonerjik etkili siklik antidepresanlar), kronik ağrı tedavisinde, son zamanlarda kokain detoksifikasyonunda kullanılmaktadır.
Elde edilebilir formları ve farmakolojisi:Klasik olarak siklik antidepresanlar 7 halkalı terminal nitrojen içeren tersiyer amin ya da sekonder aminden oluşur.
Tersier aminler; amitriptilin, imipramin, doksepin, trimipramin, kloripramin.
Sekonder aminler; desipramin, protriptilin, nortriptilin.
Santral 7 halkalı zincir içeren heterosiklik oluşumunu içeren iki dibenzoksazepinler; loksapin ve onun demetile metaboliti olan amoksapin’dir. Maprotilin ise ABD’de bulunan tetrasiklik dibenzobisiklooktadiendir. Bisiklik içerikliler, örneğin viloksazin ABD dışında bulunur.
Trazadone farmakolojik ve striktürel yapıyla diğer siklik antidepresanlardan ayrılan triazolopiridin türevidir. ABD’de fluoksetin içeren antidepresanlar vardır. Bunlarda fenilpropilamid, bupropion ve ürisiklik fenilamino keton içerir.
Tüm siklik antidepresanlar oral olarak kullanılabilir. . İmipramin ve amitriptilin intramüsküler olarak uygulanabilir.
Farmakoloji ve farmakokiretik: Terapotik dozlarda tüm siklik antidepresanların etkileri genelde benzerdir. Farmakolojik farklılıkları gözardı edilebilir Siklik antidepresanlar nörotransmitter reseptör blokeri gibi davranırlar (histamin, dopamin, ACTH, seratonin, norepinefrin gibi ). Nörotransmitterler biyolojik aminlerin reuptaki’ni inhibe ederler ve kinidin benzeri membran stabilizasyon etkisi oluştururlar. AV blok yapabilir, (-) inotrop gibi davranabilirler.
Santral sinir sisitemi etkileri hem membran etkisiyle hem de biyojen aminler üzerinden gerçekleşir.
Terapotik dozlarda oral alınınca iyi absorbe edilirler ve pik serum seviyesine 2-6 saatte ulaşırlar. Over doz halinde GIS emilimi bu ilaçların antikolinerjik ve antihistaminik etkilerinden dolayı gecikebilir. Metabolizması küçük enterohepatik sirkülasyonu KC de olmaktadır. Bazı siklik antidepresanların aktif metabolitleri mevcuttur. Volüm dağılımları geniştir. Eliminasyon yarı ömürleri 8-30 saat arasındadır. Over doz halinde genellikle yarı ömürleri uzar. Minimal olarak böbrekten de elimine edilirler. Serum preteinlerine yoğun bir şekilde bağlanırlar. Bu proteinler özellikle; ?
1 asit glikoprotein yapıdadır. Bu bağlanma PH ya bağlı değişebilir.
Toksisite:Siklik antidepresanlarla zehirlenmeler; anormal bilinç durumu, konvülziyon, hipotansiyon, disritmi ve iletim anormallikleriyle karakterizedir. Kas aktivitesindeki artış, konvülziyon ve otonomik disfonksiyona bağlı hipertermi gözlenebilir.
Toksik etkilerinin çok sebepli olduğu düşünülmektedir. Fakat hiç birisi tam olarak ortaya çıkarılamamıştır.
Çok miktarda siklik antidepresan alan hastada genellikle hipotansiyon mevcuttur. Bunun etyolojisi açık değildir. Fakat çeşitli mekanizmalar tartışılmaktadır. Reseptör blokajı vazodilatasyon ve otonomik disfonksiyon ile sonlanır. Ek olarak biyojenik amin pompasının blokajı ile yeterli uptake ve salınımı olmayan aktif metabolitler hipotansiyona katkıda bulunur.
Siklik antidepresonların over dozunun SSS’ne etkileri belirgindir. Yeni siklik antidepresanların bu etkileri daha az toksiktir. Epileptik nöbet ve mental durum değişikliğine yol açabilirler. Koma, epilepsi ve myoklonusun etyolojisi çok açık değildir. Reseptör blokajı ve direk membran etkisi bu bulgulara katkıda bulunabilir.
Disritmi ve iletim anormallikleri, siklik antidepresan over dozlarında bizim için ipucu olabilir. Ventrikül myokard sistemi ve iletim sistemi özellikle etkilenir. Siklik antidepresanlar sodyum kanallarına sodyum akışını bloke ederek Faz O etkiler. Bu yavaş oksiyon potansiyeline, faz O’a ulaşmada yavaşlamaya yol açar. Ventriküler iletim yavaşlamasıyla QRS komplexi genişler. Reentry disritmilere yol açabilir. Çünkü Na kanalları bloke olduğundan Ca kanalları myokardi eksite eder.
Myokard kaslarının tümü kontrakte kalır. Depolaizasyon gecikir, Torsades de pointes ile sonuçlanan QT mesafesinde uzama gözlenir. Toksisite kalp atım sayısıyla ilişkilidir. Zehirlenmiş hayvanlarda kalp hızı artar sonuçta Vmax azalır ve ORS komplexi genişler.
B blokörler ile kalp hızı azalabilir, iletim gecikebilir. İrreversible hipotansiyon izlenebilir.
Faz O daki Vmax’ın azalması PH’ya duyarlıdır. Molar sodyumlaktat ile alkalinizasyon veya hipervertilasyon aksiyon potonsiyeli (Vmax)’ın büyüklüğünü arttırır. Sodyumun extrasellüler konsantrasyonunun deneysel olarak arttırıldığı durumlarda benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmalar ayrıca PH azalmasının iletim anomalliklerini arttırdığını göstermiştir. Alkaloz ve ekstrasellüler Na düzeyinin birarada artması daha etkili bir düzelme sağlayacaktır. Hayvan çalışmalarında lidokain infüzyonunun otomasite ve ektopiyi azalttığı görülmüştür. Alkali PH’da ?
1 asid glikopreteinlere siklik antidepresanların bağlanımı artar. Hayvanlarda serum bağlayıcı proteinlerinin artmasının herhangi bir yararı görülmemiştir.
Sunum:Siklik antidepresanların over dozunun semptomlarının yerleşimi hızlı olur. Overdozdan ölen hastaların çoğunun 1 gr’dan daha fazla aldığı görülmüştür.
Majör bulgular ve semptomlar ilaç alımından yaklaşık 6 saat sonra ortaya çıkar. İlk 24 saatte hipoksik kalmayan hastanın genellikle survey iyi olur. Toksisitenin ilerlemesi hızlı ve tahmin edilemeyecek ölçüdedir. Hasta uyanıklıktan konvülziyona, hipotansiyona ve disritmiye 1 saat içinde geçebilir.
Vital bulgularda; taşikardi beraberinde eğer beta bloker alıyorsa (özellikle yaşlılar) veya iletim anomalilikleri başlamışsa brakikardisi olabilir.
Siklikantidepresanlardan majör antikolinerjik etkileri olmayan örneğin, tradazon’da anlamlı bir taşikardi olmayabilir.
Başlangıç kan basıncı orta derecede Hipertansif olabilir. Fakat hızlı bir şekilde normotansif ve hipotansif hale geçer. Solunum sayısı ve vücut ısısı artmıştır. Myoklonus ve konvülziyon mevcutsa ciddi hipertermi gözlenebilir.
Belirgin antikolinerjik etkisi olan ajanlarda midriazis, üriner, retansiyon, ileus ve ciltte vazodilatasyon gözlenir.
Toksisitenin ciddiyeti ilerleyebilir, komaya gidebilir. Sindirilmiş ajanlarla hipotansiyon, konvülziyon, disritmi ve sonuç olarak ölüm gelişebilir. Yeni ajanlar (trazadone, fluoksetin ve bupipropien) benzer şeklilde kardiovasküler toksisite yapabilir. Bununla beraber buproprion terapotik dozlarda konvülziyon oluşturabilir.
Maprotiline omoksapin ve loksapin’in CVS toksisitesinden önce CNS toxisitesi görülebilir.
Mental durum değişikliği olmaksızın kondiksiyon anomaliliği ve hipotansiyonunu her vakada oluşması pek beklenen bir durum değildir.
Siklikantidepresanların indüklediği konvülziyonlar genelde basittir Fakat status epileptikus ile sonuçlanabilir. Bu genellikle fazla sindirim veya amoksapine ve loksapinin over dozunda görülür. Status epipeptikus tedaviye dirençli olabilir.
Terapotik dozda klasik siklikantidepresan ile tedavi sırasında CVS toksisitesi gözlenebilir. EKG de orta dereceli sinüs taşikardisi ve uzamış QT intervali saptanabilir.
Sinüs taşikardisi genellikle ilk disritmididir. Toksisite artışı ile ventrikül taşikardisi izlenir. KVS toksisitesi ilerledikçe sağ aks deviasyonu gelişir. Bunu genellikle repolarizasyon anomaliliği, intraventriküler iletim gecikmesi, ventriküler disritmi, yüksek derecede a-v blok bradikardi ve asistoli izler.
Bu ajanlarla tedavi sırasında sağ aks deviasyonu bulguları varlığına dikkat edilmelidir
EK GÖZLEMLERSiklikantidepresan alan hastalarda sekonder komplikasyonlar gözlenebilir. Bunlar nonkardioyenik pulmoner ödem aspirasyon pnömonisi rabdomyoliz şeklindedir. Bazı hastalarda üriner retansiyon gelişebilir. Over dozun antikolinerjik etkisi ile ileus oluşabilir. Bununla birlikte nadiren tardifdiskinezi, nöroleptik malign sendrom yetersiz ADH sekresyon sendromu, gözlenebilir.
AYIRICI TANI Çeşitli ilaçlar Siklikantidepresan over dozunun oluşturduğu kliniği taklit edebilir. Ör: Antikolinejik ve antihistaminik medikasyon çeşitli periferal bulgular gösterir. Ör: dilate pupil, GI hipomotilitesi konfüzyon, konvülziyon. Fenotiazin alınımında da bir takım bulgular benzeyebilir. Bu ilacı alanlarda QT aralığı uzar. Diğer ilaçlardan Tip I a antiaritmikler kinidin, prokainamiad isopropamid) ve Tip Ic antiaritmikler (Flecanide, encainide ) QRS kompleksini etkileyebilir. Hiperkalemi ve hipokalsemi QRS kompleksini genişletecektir. Hastada hipokalsemi mevcutsa kas seğirmeleri ve myoklonus olacaktır. B Blokerler; özellikle propranol aşırı dozda konvülziyon ve iletim anomaliliğine sebep olabilirler.
Yardımcı değerlendirmeler
Siklikantidepresan aşırı doz alınımından şüphe edilen hastadan rütin kan analizi istenmelidir. Ayrıcı tanı için tam kan sayımı yapılmalıdır. Siklikantidepresan over dozunda stress lokositoz izlenebilir. Bu özellikle konvülziyon gelişmiş hastada mevcuttur. Elektrolit, BUN, kreatinin ve glikoz seviyesi anyon açığıda dikkat edilerek incelenmelidir. Rabdomiyoliz olduğu için, özellikle konvülziyonda varsa kreatin kinaz seviyesi izlenmelidir. Sık arteriel kan gazı değerlendirilmesi non kardiak pulmoner ödem ve asidoz değerlendirimi için önem arz eder.
İdrar tetkiki rabdomiyoliz ve olası mıyoglobülinüri renal yetmezlik için yol gösterici olabilir. Sık EKG çekimi önemlidir ve hastanın klinik durumundaki her hangi bir değişiklikte mutlaka tekrarlanmalıdır.
Nonkardiak pulmoner ödem açısından; takipte AC grafisi önemlidir.
Total trisiklik dozu 1000 ng/ml ise anlamlı bir toksisite vardır. Toksisite ile ilaç seviyesi arasında minimal bir ilişki vardır. Bir değer saptandıktan sonra klinik düzelme görülmedikçe tekrar serum seviyesi ölçümüne gerek yoktur.
Toksikolojik araştırma yapılmalı ve asetaminofen seviyesi her zaman kontrol edilmelidir.
Tedavi Siklikantidepresan alan hasta acil olarak değerlendirilmeli ve stabilize edilmelidir. Uyanık 6 saatlik sürekli EKG monitorizasyona rağmen ve hastaya oral olarak aktif kömür verilmelidir. Eğer hasta asemptomatikse ve klasik siklikantidepresan almışsa (amitriptılin, ımipramin, desipramin, nortiriptilin doksepin ve maprotilin) tedavi yeterli kabul edilebilir.
Gastrik dekontaminasyon yalnızca gastrik lavajla yapılmalıdır. İpeka ile kusturma kontrendikedir. Çünkü Siklikantidepresan aşırı dozu alımı halinde İpeka verilir ise önceden tahmin edilemeyen ve hızlı komaya gidiş gelişir. 1 mg/kg Aktif kömür uygulanmalıdır. Hastanın mental durumu değişmiş ise 25-50 mg dekstroz (0.5-1.0mg/kg) 2 mg naloksan ve 100 mg thiamin intravenöz olarak verilmelidir.
Bazı Siklikantidepresanların küçük enterohepatik sirkülasyonu olduğundan 4 saatte bir ek aktif komür 2 kez verilmelidir. Siklikantidepresan toksisitesini azaltmada hemodiyalizin bir etkisi olmamaktadır.
Tedavi destekleyicidir. Basit yada yaygın konvülziyonlar yeterli dozda benzodiazepin ile tedavi edilmelidir. Konvülziyonları tekrarlayabileceği için ek olarak anti konvülzan eklemek gerekebilir.
Hipertermi ve rabdomiyolizi önlemek için status epileptikus daha agresif tedavi edilmelidir. Asidoz halinde kardiak toksisite arttığından asidoz önlenmelidir.
Status epileptikus yüksek dozda benzodiazepin ile tedavi edilmelidir. (ör/30.50 mg diazepam). Bazı otörler bu hastaların nondepolarizan kısa etkili ör/ vekuronyum gibi bir ajanla paralizi sağlanmasını tercih etmektedir.
Bu hipertermi ve asidoz gelişimini azaltarak hastanın kötüleşmesini azaltır. Sürekli EEG monitorizasyonu mümkün ise uygulanalabilir. Eğer konvülziyonlar devam ediyorsa ek noromüsküler blokaj veya antikonvülzan verilmeli gerekirse genel anestezi uygulanmalıdır. Otörler hızlı bir şekilde fenobarbital veya tiopental (3-5 mg/kg) önermektedir.
Siklikantidepresan over dozu ile hipotansiyon genellikle izlenir. Öncelikle bu sıvı replesmanı ile tedavi edilmelidir. Çünkü birçok hipo tansif hasta asidoz yada anormal iletime sahip olabilir. Bikarbonatlı solüsyonlarla sıvı resüstasyonu sağlanabilir ve hasta alkalinize edilebilir. 1000 ml % 5 Dekstroz 100-150 mEq NaHCO
3 konmalı, serum K yüksek değil ise K eklenebilir.
Sıvı verilmesi CVP ,arter basıncı ve Swanganz monitorizasyonuna göre verilmelidir. Bu da yaklaşık olarak 200-300 ml/h miktarındadır.
İnotrop tedavide indirek etkili olan dopamin direk etkili ajan olan Nörepinefrinden daha iyi sonuç verir. Eğer hipotansiyon refrakter ise indirek etkili dobutamin gibi inotropik ajanlar eklenebilir.
Sodyum bikarbonat infüzyonuna hiperventilasyon eklenimi yalnız başına kullanımlarından daha efektif sonuçlar verir .
İki model kombinasyonu arterial CO
2’nin 24-26 mm/hg civarında tutulması ile serebral vazokonstriksiyonu önler. (eğer serum Na değeri normal sınırlarda korunabiliyorsa). Optimal ph 7.45 ile 7.55 olmalıdır. Eğer ventrikül aritmileri alkalinizasyona yanıt vermiyorsa lidokain uygulanılmalıdır.
Hayvan çalışmalarında propranolun iletimi düzelttiğini fakat hipotansiyona neden olduğu gözlenmiştir. 1a ve Ic tipinde antiaritmikter kontrendikedir. Çünkü kardiak toksisiteyi arttırırlar bu durumda bretilyum kullanımı ile ilgil fazla veri yoktur.
Magnezyum potansiyel olarak yararlıda olsa veri yoktur.
Prognoz Majör komplikasyon olmaksızın 24 saat yaşayan hasta (ör/ hipoksi, uzamış konvülziyon, asidoz varlığı ve hipertermi) genelde iyi sonuçlanır.
Çoğu hasta 24 saatte düzelme eğilimindedir. Kardiak fonksiyon düzelince pH alkanizasyonu azaltılmalı pH normal sınırlara getirilmelidir.
Alkalinizasyon olmaksızın EKG normal ise bunlara ek olarak 12-24 saat uyanıklılık sağlanarak hasta monitorize edilmelidir.
Taburcudan önce psikiyatri konsültasyonu yaptırılmalıdır.
Karşıt görüşler
Fenitoin:
Fenitoinin kullanımı son zamanlarda tartışmalı hale gelmiştir. Bu ilaç kardiak iletim ve konvülziyonların tedavisinde kullanılır hale gelmiştir.
Son çalışmalar fenitoinin kardiak iletimi bir noktada artırdığı ettiği göstermektedir. Ventriküler taşikardi insidansını artırır ve kötüleştirebilir Antikonvilzan olarak kullanımına ilişkin bilgiler açık değildir. Bazı çalışmalarda yararlı bulunmuş, bazılarında yeterliliği sorgulanmıştır. Yıllarca bu amaçla kullanılmıştır.
FİZOSTİGMİNBir Kolinesteraz inhibitörüdür. Reseptör bölgesinde ACTH artışı antikolinerjik etki ile oluşan taşikardi ve bilinç değişikliğini önler. Bradikardi yapabilir ve bir Karbomat gibi konvilzyonu presipite edebilir. Kullanımı önerilmemektedir.
Proflaktik alkalinizasyonProfilaktik kullanımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Alkalinizasyon hiperosmalite, serebral vazokonstriksiyon ve iyonize Ca azalmasına neden olabilir. Eğer endike değil ise uygulanmamalıdır.
Yeni gelişmeler
- Geleneksel tedavinin yetersiz olduğu hastalara mekanik sirkülatuar destek amaçlı ör/ intra aortik balon pompa, yada parsiyel kardiak bypas faydalı olabilir.
- İmmunoterapi: Fab fragmanları siklikantidepresanlar için geliştirilmektedir. Bunlar serbest fragmanlardır ve ilaca bağlanma eğilimindedir.
OPİOİD OVERDOZUOpioidler ve opioid benzeri ajanlar SSS reseptörlerle etkileşime girerek analjezik, öforik ve sedatif etkide bulunurlar. Martin ve arkadaşlarının yaptığı hayvan deneylerinde Mü reseptörlerinin uyarılması miyozis analjezi öfori ve respiratuar depresyon, K reseptörlerinin uyarımı ile analjezi ve sedasyon Sigma reseptörlerinin aktivasyonu ile de disfori, illüzyon ve pisikojenik etkiler izlenmiştir.
FARMAKOKINETİK VE FARMAKODİNAMİKÇeşitli yerlerden uygulamada olduğu gibi (ör/ nazalmukoza pulmoner kapiller,im, SC) oral yoldan da iyi absorbe edilirler. Analjezi genellikle enjeksiyonu takiben 15-30 dk içerisinde başlar ve pik plazma seviyesinde genelde terapotik doz veriminden 1-2 saat sonra ulaşır. Bununla beraber, toksik dozda alımı halinde pilor spazmı gelişebilir ve peristaltizm azalmasına bağlı emilim süresi uzar.
Terapotik ve toksik seviye opioidler için kolaylıkla belirlenemez bu nedenle tedavide pek fazla yeri yoktur.
Bütün opioidler hepatik biyotransformasyona uğrarlar. ( hidroksilasyon demetilasyon, glukoronid konjugasyon yolu ile )
Büyük bir kısmı KC de metabolize olan bu ajanların küçük bir kısmıda idrarla değişmeden atılır.
Bazı opiodlerin metobolitleri de aktiftir.
OPİOİDLERİN FİZYOLOJİK VE PATAFİZYOLOJİK ETKİLERİ: Genelde, ilaçlar opioid yada opiod benzeri ilaçlar diye adlandırılır.
SSS etkileri Terapotik dozlarda (5-10mg) morfin uygulanımı ile analjezi, (genelde bilinç kaybı olmaksızın), uykusuzluk , duygu durumunda değişme, bazen disfori (öforiden daha baskın), orta dereceli anksiyete (bazen korku atağı ile sonuçlanabilir). Bulantı sık ama kusma azdır.
Doz arttıkça bu etkilerde artar. Analjezi güçlenir uykusuzluk ve letarji uyuklamaya doğru ilerler. Respiratuar depresyon etkileri belirginleşir.
Motor inkoordinasyon ve konuşma güçlüğü olur.
Mekanizması bilinmemekle birlikte morfin ve benzerleri mıyozis yaparlar. Bu patognomik bir bulgudur.
Solunum sistemi etkileri Solunum depresyonu yaparlar. Solunum merkezini direkt olarak etkilerler. Solunum sayısı ve derinliği azalır, kangazları genelde alveoler hipoventilasyon varlığını yansıtır. PaCO2 artar PaO2 azalır. PCO2 ‘nin pontın ve meduller etkiye bağlı olduğu düşünülmektedir. Morfin uygulanımını takiben pik respiratuar depresyon etkisi genelde 7 dakikada başlar. Eğer ilaç im verilmişse bu etki başlangıcı 30 dakikaya kadar uzayabilir. Normal CO
2 duyarlılığı genellikle 2-3 saat içinde dönsede terapotik dozlarda bazen bu etki için 4-5 saat gerekebilir.
CVS etkileri Terapotik dozda opioidlerin CVS’de kalp hızı ritmi ve TA üzerine olan etkisi çok azdır.
Toxik dozda uygulanımını takiben başlangıçta kan basıncı devam ettirilse de daha sonra muhtemelen hipoksi sonucunda hipotansiyon gözlenir. Morfinin terapotik dozlarında solunum depresyonu ve CO
2 retansiyonunun yol açtığı serebral vazodilatasyon gelişmedikçe serebral sirkulasyonda değişiklik izlenmez.
GİS etkileri Morfin ve benzer ajanlar GI sistem motitilesini azaltırlar. Mideden duedonuma gastrik içerik geçirimini 12 saate çıkarırlar. İnce barsakların e kontraksiyonlarını azaltırlar. Yüksek dozda alındıklarında absorbsiyon fazları anlamlı bir şekilde uzar.
Semisentetik ve Sentetik Opraidler
Eroin: Morfinin diasetilasyonu ile üretilir. Analjezi bakımından morfinden güçlüdür.
Sokak satılımı ile elde edilebilir. Konsantrasyonları değişik olabilir (%5 - %90 oranında ). Fatalite, kronik kullanımda genelde değişik içerikli bir eroinin kullanımını takiben olmaktadır.
Fizyolojik etkileri morfine benzer. 10 mg lık IV dozu kullanıcı olmayan bir erişkinde miyozis, uykusuzluk hali, solunum depresyonu, kalp atım hızında hafif azalma, TA’de düşme, vücut sıcaklığında azalmaya yol açar. İntranazal ve İv olarak alınabilir diğer ajanlarla kötü kullanımı bir arada olabilir. (Ör; Amfetamin veya Kokain ile birlikte).
Kişisel farklılıklardan dolayı toksik dozu belirlemek zor olabilir. Uzun süren etkinin büyük bir bölümü metabolitleri olan 6- monoasetil morfin ve morfine bağlıdır.
Başlangıçta KC ve plazmada deasetile edilirler. Morfin diasetil morfin ve 6 MAM konjugatı şeklinde renal olarak atılabilirler.
Öldürücü dozları Morfin serum seviyesi ölçülerek rapor edilmiştir. (0.1 -1.8 mikroram/ ml).
KodeinMetilmorfin de denilen Kodein genellikle antitüsif ve analjezik olarak reçete edilirler. Genelde aspirin veya asetominofen içeren bileşkeler halinde bulunurlar.
Fatal alım nadirdir. Yaşadışı kullanımı ve bağımlılığı tespit edilmiştir. SSS etkisi morfine benzer fakat onun kadar güçlü değildir.
Over dozundan morfin ve eroine göre belirgin olan bulgusu hiperirritabilitedir ve sutupor veya derilyuma neden olabilir.
120 mg’lik bir doz İM kodeinin, 10 mg morfine eşdeğer analjezik etkisi vardır. Oral yoldan hızlı ve efektif bir şekilde absorbe olur, terapötik dozun 45. Dakikası ile 1. saati arasında plazma pik seviyesine ulaşır. Kodein fosfatın 750 ile 900 ml arasındaki dozları akut eroin overdose’ına benzer semptomlar oluşturur. Tahmini letal doz 800 mg’dır. ve serum kodein seviyesi 0.14-4.8 mg/100 ml civarıdır. 15 mg/kg’lık doz çocuklar tarafından tolere edilse de 5 mg/kg ciddi solunum depresyonu oluşturabilir.
Atılımın en önemli yolları metabolizma ve karaciğer konjugasyonudur, yaklaşık %10’u morfine metabolize olur. Kodein alınmasından 24-72 saat sonra idrarda kodein ve morfin aranabilir. Yaklaşık 96 saat sonra idrarda kodein ve morfin aranabilir. Yaklaşık 96 saat sonra idrarda sadece morfin bulunur. Kodein ve glutetimid ile kombine edilmiş sokak eroini, yüksek sayıda ölümlerden sorumlu tutulmaktadır.
OKSİKODON
Kodeinin daha potent bir semisentetik analoğudur. Saf halde veya aspirin ya da asetaminofen ile kombinasyon halinde preparatları vardır. Oksikodonun 10-15 mg’lık dozları 10 mg morfinin analjezik etkisine sahiptir. Terapötik doz sonrası oksikodon kan seviyesi açıkça ölçülebilir ve majör metaboliti noroksikodon idrarda bulunur. Oksikodonun suistimal potansiyelinin anlamlı olduğu düşünülür ve akut alınmasından sonraki klinik belirtiler, kodeininkine benzerdir.
HİDROMORFONParenteral veya oral verilsin, hidromorfonun overdozu diğer ajanlar gibi karakteristik opioid sendromu ile sonuçlanır. Morfin, kodein ve metadonla karşılaştırıldığında solunum depresyonu-hipotansiyon ve komanın anlamlı yüksek insidansı rapor edilmiştir ve diğer parenteral narkotiklerle karşılaştırıldığında daha yüksek toksisite potansiyeli olduğu düşünülmektedir.
FENTANYLFenilpiperidin sınıfından sentetik bir opioiddir ve morfinden yaklaşık 200 kat daha potenttir. Kanuni kullanımı hemen hemen sadece anestezi ile sınırlanmıştır ve sık olarak hastane personelinin suistimali ile karşılaşılmaktadır.
FENTANYL DERİVELERİKimyasal yapının manipülasyonu ile alfametil-fentanyl (China White), 3-metil fentanil ve paraflorofentanil üretilmiştir ve eroin yerine sokaklara dağıtılmıştır. Bu ajanlar 200 ile 3000 kez eroinden daha potenttir. Sadece 3-metil fentanil’den 100’den fazla ölüm rapor edilmiştir (özellikle dozaj ölçümlerindeki minör hatalar sonucunda), bu bileşikler devlet otoriteleri tarafından araştırıldığında potensleri morfinden 6000 kez fazla olan alfametilasetilfentanil, alfametilfentanil akrilat ve benzilfetanil sentez edilmiştir.
MEPERİDİNFenilpiperidin sınıfının sentetik bir üyesidir ve kimyasal olarak geleneksel opioidlere benzemez. Parenteral yolla verildiğinde (80-100 mg arası 10 mg morfine eşdeğer) güçlü analjezik özelliklere sahip olduğu düşünülse de, oral yolla verildiğinde etkisi iki kat fazla olmaktadır. Tıbbi personel tarafından suistimali sıktır, ancak meperidin zehirlenmesi veya fatalitesi ile birkaç vaka rapor edilmiştir. Morfin ile eş analjezik dozu aynı derecede sedasyon ve öföri yaratmaktadır, fakat meperidin disförik ve hallusinojik epizotlara daha meyillidir ve toksik dozları ile SSS eksitasyonu, tremor, kas seyirmesi, midriyazis ve konvülsiyonlar görülebilir. İntravenöz enjeksiyondan 1 dakika sonra plazma pik seviyesine ulaşır (oral alımdan 1-2 saat, İM enjeksiyondan 30 dk sonra). Morfine oranla etki süresi kısadır (2-4 saat)
Meperidin özellikle N-demetilasyon yoluyla normeperidin’e metabolize olur; bunun analjezik ve öförik potensi yaklaşık meperidinin yarısıdır; fakat konvülzon özellikleri iki kat fazladır. Heparidin over dozu veya suistimali ile birlikte rapor edilen konvülsiyonlar, normeperidinin birikmesine ve uzamış eliminasyonuna (yarı ömrü 14-21 saat) bağlanmıştır. Tekrarlayan meperidin suistimali veya yüksek dozlarda akut alınması normeperidin/meperidin oranının yükselmesi ile sonuçlanır ve miks stupor ve konvülsiyonlardan oluşan bir tablo üretir. Meperidin ve normeperidin, serum ve idrarda bulunur. Atılımı öncelikle böbrek yoluyla konjuge metabolitler halinde olmaktadır.
MEPERİDİN DERİVELERİMeperidin, diğer bir seri potent sokak homologunun da prototipidir. Metilfenil propiyonoksipiperidin (MPPP), meperidinin sentetik bir analoğudur ve eroin yerine kullanılmıştır. Yeni bir gizli imalat da MPPP’nin metilfenil tetrahidropiridin (MPTP) ile kontaminasyonudur. Bu bileşim, ilaç bağımlıları arasında birkaç enjeksiyon sonrasında epidemik parkinsonizme yol açmıştır. Yüzlerce bağımlının MPTP’ye maruz kaldığı ve bu irreversibl hastalığın çeşitli derecelerine sahip olduğuna inanılmaktadır.
DİFENOKSİLATGüçlü konstipasyon etkisi olan bir meperidin benzeridir. Kullanımı diare tedavisi ile sınırlanmıştır. Terapötik dozlarda, bu ilaç morfin benzeri etkilerden yoksundur. Yüksek dozları (40-60 mg) tipik opioid aktivitesi gösterir. Bu ilaç özellikle çocuklara toksiktir ½ tablet-6tablet arasında ciddi toksisiteye yol açar. Çocuklarda 1.2 mg/kg’lık dozları dahi fatal sonuçlanabilir. Difenoksilat (25 mg) 0.025 mg atropin sülfat ile formüle edilmiştir (Lamotil) ve bu da overdozu sonrası opioid etkilerinden ek olarak, hafiften orta dereceye kadar antikolinerjik aktivite ile sonuçlanır. Antikolinerjik etkiye bağlı GI motilitenin azalmasıyla toksik alımdan doğan semptomlar 30 saate kadar uzayabilir. Aynı sebeple, ilk prezentasyondan 24-36 saat sonra semptomlar tekrarlayabilir.
METADONMetadon, potent analjezik etkileri olan sentetik bir opioiddir. Sıklıkla detoksifikasyonda ve opioid bağımlılığının idamesinde kullanılır. Birleşik Devletler’in çeşitli bölgelerinde akut opioid over dozunun büyük kısmını oluşturur. Analjezik, sedatif, öforik ve solunum depresyonu etkileri morfin analoğu dozlarına benzerdir. Tolere edemeyen erişkinde 40-50 mg’lık dozları koma ve solunum depresyonu yaratabilir. Oral yoldan iyi absorbe olur ve plazma pik düzeyine 2-4 saatte ulaşır ve pik etkisi 1-2 saatte olur. Etki süresinin uzunluğuyla morfinden ayrılır. Yarı ömrü ortalama 25 saattir ve uzun süreli idame tedavisinde etki süresi 52 saat olarak rapor edilmiştir. Bu da ciddi ve uzamış bir sürece işaret eder (24-48 saat) (overdose sonrası). Metadon ve onun inaktif metaboliti (N-demetilpirolidin) idrar ve plazmada bulunur.
PROPOKSİFENMetadona yapı olarak benzerdir. Bir zamanlar Birleşik Devletler’de en yaygın kullanılan ilaçtı; halen hafif ve orta dereceli ağrıda yaygın olarak kullanılmaktadır. Saf halde veya aspirin ya da asetaminofen ile kombinasyon halinde bulunmaktadır. Göreceli olarak zararsız bir ajan olarak görüldüğünden, propoksifen anlamlı morbidite ve mortalite ile sonuçlanan çok sayıda toksic kullanıma maruz kalmıştır. Oral alımdan sonra hızlı absorbe olur ve plazma pik düzeyine yaklaşık 1 saatte ulaşır. Overdozu takip eden klinik süreci ciddi olabilir, konvülsiyonlar ve/veya solunum arresti gelişmesi (15-45 dk içinde) ile progresyon gösterebilir. Plazma yarı ömrü yaklaşık 6-12 saattir. Tersine aktif metaboliti nonpropoksifenin yarı ömrü 37 saat kadardır ve idrarda atılan primer metabolittir. Norpropoksifenin uzun etki süresinin, toksik miktarlarda alınımı sonrası uzamış süreçte rol oynadığı düşünülmektedir.
Akut yüksek dozda alınımı sonrası oluşan klinik tablo, diğer opioidlere benzerdir. 180 mg’lık dozu, 60 mg’lık kodeine eşdeğer solunum depresyonuna yol açar. Kronik bağımlılar 2600 mg/gün’lük dozu tolere edebilirken, normal erişkinde 650-975 mg’I letal olabilmektedir. Fatal over dozda kan seviyeleri 100 ml de 0.1-2.5 mg arasında değişmektedir. Opioid etkisine ek olarak, propoksifen intoksikasyonu fokal ve jeneralize konvülsiyonlarla ilgilidir. Norpropoksifen ve muhtemelen propoksifen, nonspesifik ST ve T anormallikleri, geniş QRS kompleksi, idiyoventriküler ritm, bigemine ve dal bloğu oluşturarak, direkt kardiyotoksik etkili gibi görünmektedir.
PENTAZOSİNBenzomorfan sınıfından bir bileşiktir, bağımlılık yapmayan veya az yapan bir analjezik bulma çalışması sonucunda ortaya çıkan sentetik bir nonopioid analjeziktir. Buna rağmen pentazosin ilaç bağımlılığıyla yoğun olarak ilgilidir. Genellikle anlamlı bir toksisiteye sahiptir. Antihistaminik tripelenamin (Piri benzamin) ile kombinasyonu sonucu “T’s and Blues” adıyla anılan bir sokak ürünü bulunmaktadır. Bu kombinasyonun akut overdozunda, dispne, hiperirritabilite, hafiften orta dereceye kadar hipertansiyon ve konvülsiyonlar gibi genel opioid intoksikasyonun klinik semptomları görülür. Bu etkilerin, tripelenaminin dozuyla direkt olarak ilgili olduğuna inanılmaktadır. Winthrop laboratuvarı yanlış kullanımını azaltmak için Ocak 1983’te oral tableti reformüle edip, 0.5 mg Naloksan eklemişlerdir (Talwin-NX). Tahminen Naloksan, eğer bileşik parenteral kullanıldıysa bütün opioid benzeri etkileri yok etmektedir ve gerçekte opioid bağımlılarında geri çekilme reaksiyonu ile sonuçlanmaktadır. Ancak, belirtilmelidir ki, pentazosinin etki süresi, naloksaninkini aşmaktadır ve ertelenmiş solunum depresyonu ortaya çıkabilir. Tablet formu alındıysa naloksan inaktif olarak geri çekilmektedir.
Pentazosin hem agonist hem de zayıf antagonisttir. Morfinin 1/3’ü kadar analjezik potense sahiptir. Oral alındığında pentazosin plazma pik seviyesine 1 saatte ulaşır ve yaygın olarak karaciğerde metabolize olur. Ana bileşik ve metabolitleri idrar ve plazmada bulunur. Pentazosin verilmesinin fizyolojik etkileri morfininkine benzerdir. 30-50 mg pentazosin, 10 mg morfine eşit analjezik potense sahiptir. Anksiyete, disfori ve halusinasyonlar, diğer opioidlere nazaran pentazosinle daha sık rapor edilmiştir.
OPİOİD OVERDOZUN KLİNİK BULGULARIKoma, solunum depresyonu, miyozis ve pulmoner ödem opioid intoksikasyonunun en önemli belirtileridir. Toksisitenin magnitüdü, doza ve kişisel toleransa bağlıdır. Genelde overdoz sonrası, klinik belirtiler benzerdir. Fakat bazı ajanlar arasında önemli farklılıklar vardır. Aşırı alımlar genelde klinik sürecin uzaması ile sonuçlanır (GI motilitenin azalması ile ilgili). Ciddi asidoz, hipoksi veya hipotansiyon yoksa, miyozis opioid intoksikasyonunun evrensel bulgusu olarak değerlendirilmektedir. Eğer suçlu ajan meperidin, difenoksilat-atropin (Lomotil) veya bir antikolinerjik ya da sempatomimetik ilaç ile miks bir overdoz ise, midriyazis görülebilir. Benzer şekilde SSS depresyonu opioid overdozu için patognomonik kabul edilmektedir, fakat kodein ve meperidin intoksikasyonları SSS hiperiritabilitesine yol açmaktadır ve stupor ve deliryum ile miks bir sendromla sonuçlanmaktadır. Meperidin ayrıca kas seyirmesi, spastisite ve takipne bulguları verebilir.
Pulmoner ödem, opioid overdozunun klinik sürecinde komplikasyon olarak ortaya çıkabilir ve özellikle eroin, kodein, metadon ve propoksifen ile ilgilidir. Parenteral eroin sonrası 2 saat içinde, nazal alım sonrası 4 saat içinde veya anlamlı oral metadon alımı sonrası 24 saat içinde oluşabilir. Başlangıçta çoğu hastada göğüs oskültasyonu temizdir. Arteryel kan gazlarında genellikle orta dereceden şiddetliye kadar hipoksi ve hiperkapni ile miks respiratuvar ve metabolik asidoz görülür. Akciğer grafisinde tipik bilateral alveoler infiltrasyon (ara sıra unilateral) görülür ve eko bulguları genellikle pnömoni ile ilgilidir.
Eroin ile indüklenen pulmoner ödemde normal kapiller wedge basınç ve hafifçe yükselen pulmoner arteryel basınç görülür. Zıt olarak pentazosin intoksikasyonuyla sistemik, pulmoner arteryel, pulmoner kapiller wedge basınçlarda, total periferik direnç gibi düşme görülür. Bu etkileri geçici endojen katekolamin salınımının sonucu olduğu bilinir. Göğüs röntgenogramında genellikle 24-48 saat arasında belirti gösterir. Bu zamanda aspirasyon veya bakteriyel pnömoni, atelektazi, fibrosis, bronşiektazi, granülomatöz hastalıklar ve pnömomediastinium belirtileri bulunabilir. Bunlar direk olarak alveolo-kapiller membranın hasarı sonucu ARDS olarak adlandırılan bulguların sonucudur.
Kaçak olarak üretilip karışım olarak kullanılan opioidlerin uzun zamandan beridir güçlü pulmoner toksik etki yaptığı bilinmektedir.
Mg trisilicate (talc)’in injeksiyonu yaygın olarak küçük pulmoner arterlerde granülomatozis oluşumu sonucu pulmoner hipertansiyon ve akut corpulmonale oluşur. Kronik kullanıcıların opioid karışımlarını intravenöz yoldan kullanmaları dispne, hipoksi ve göğüs ritminde multipl retikülonodüler infitrasyonların varlığının oluşumun da nedenidir:
- Pulmoner arteritis
- Pulmoner trombosis
- Pulmoner hipertansiyon
- Septik emboli
- AC absesi
- Bakteriyel pnömoni
- Aspirasyon pnömonisi
- Pulmoner ödem
- Atelektazi
- Respiratuvar arrest
Opioid intoksikasyonunda genellikle nöbetler ve diğer fokal nörolojik işaretler yoktur. Konvülziyonların görünüşü; beyin absesi veya subaraknoid kanamayı akla getirir. Fentanil, propoksifen, meperidin ve pentazosinin kronik yüksek doz kullnımı prokonvülzif belirtilere neden olabilir. Meperidinin indüklediği güçsüzlüğün normeperidin metabolitesinin birikmesinin neden olduğuna inanılır ve sıkça kas güçsüzlüğü ilerler. Klasik tedaviye yanıt süresi sınırlanır. Meperidin kullanımının kesilmesiyle bu durum düzelir. Propoksifenin nöbetler ortaya çıkarması benzer şekildedir. Norproksifen birikimiyle ilgili olabilir. Kronik meperidin veya propoksifen kullanan hastalarda çok sık renal yetmezlik ortaya çıkar.
Yüksek doz opioid kullanımında gelişen ilerleyici hipotansiyon anlamlıdır. Pentazosin intoksikasyonunda orta şiddette hipertansiyon gözlenebilir. EKG’deki akut değişiklikler eroin ve propoksifendeki görülen gibidir. Bunlar; nonspesifik ST segment ve T dalga değişiklikleri, I. derecede A-V blok, atrial fibrilasyon, uzun QT intervali ve ventriküler disritmilerdir. Bu kardiyovasküler bulgular, metabolik değişiklikler ve hipoksiyle olabileceği gibi kullanılan ajanın direkt etkisiyle veya kaçak sokak karışık opioidlerinde bulunan maddelerin nedeniyle gelişebilir.
Yüksek doz opioid kullanımının klinik sonucu, kas erimesi, ciddi hiperpotasemi, myoglobinüri ve akut renal yetmezliktir. Bu renal hasar üçşekilde açıklanabilir:
- Kullanılan ajanın içinde bulunan maddelerin direkt etkisi,
- Dolaşım bozukluğu sonucu oluşan akut tübüler nekroz,
- Kullanılan maddenin herhangi bir fragmanı.
Konvülziyon ve saf olmayan eroinin etkisiyle oluşan rabdomyolizis ve myoglobinürinin sonucu akut tübüler nekrozdur. Rabdomyolizis İV, inhalasyonla veya intranazal eroin kullanımıyla ortaya çıkabilir. Glomerülonefrit ve renal amiloidoz ise parenteral opioid kullanımıyla ilişkilidir. Parenteral opioid kullanımı aynı zamanda bakteriyel infeksiyonlara da yol açar.
Opioid intoksikasyonunun primer ve sekonder toksik etkilerinden birkaçı öncelikle tartışma konusudur. Bunlardan bazıları kullanılan dozla, kişisel hassasiyetle, kronik kullanımla ve spesifik tedavi uygulamalarıyla değişebilir. Kronik kullanım, CPK yükselmesi, proteinüri, myoglobinüri ve ATN’ye uyan idrar sedimenti görülebilir. İlginç olarak yalancı pozitif sifiliz testi parenteral opioid kullanımında rapor edilmiştir.
Tablo: Intravenöz ilaç kullanımının yolaçtığı genel infeksiyonlar :
Endokardit Viral hepatit
Bakteriyel menenjit Tetanoz
Beyin absesi AIDS
Subdural abse Aspergillosis
Epidural apse Lenfanjit
Osteomyelit
TEDAVİOpioid zehirlenmesi tüm komalı hastalarda ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Opioid toksisitesinin triadı olan koma, miyozis ve respiratuvar depresyon dikkate alınmalıdır. Bu durumda resusitasyon ve vital işaretlerin stabilizasyonu çabuk müdahaleyi gerektirir. Eğer trakeal koruyucu refleksler baskılanmışsa entübasyonu takiben O
2 tedavisi şarttır. İntravenöz yol açılmalı ve hasta monitörize edilmelidir. Tüm vital bulgular, vücut ısısı takibi dahil olmak üzere ani ve gözden kaçabilecek değişiklikleri tespit edebilmek için sıklıkla gözlenmelidir.
Koma etyolojisi bilinmeyen hastalarda standart koma kokteyli tedavisine ampirik olarak başlanmalıdır. 25-50 mg %50 dektroz+100 mg thiamine (İV veya IM olabilir) ve Naloksan bu kokteylin içeriğidir. Naloksan analjeziyi solunumsal depresyonu, miyosin hiporefleksiyi, kardiyovasküler etkileri ve opioidle ilişkili pulmoner ödemi revers edebilir.
Ayrıca apomorfinin sebep olduğu şiddetli kusmayı da durdurmada etkilidir. Naloksan başlangıçta erişkinler için 2-4 mg çocuklar için 1-2 mg dozda kullanılır. Hastanın hikayesinde opioid over dozu var veya Naloksanın başlangıç dozuna parsiyel bir yanıt varsa tedavide naloksan infüzyonu ile devam edilmelidir. Naloksana cevap yoksa narkotik intoksikasyonu değildir diyebilmek için en az 10 mg naloksan kullanılmış olmalıdır. Çok yüksek doz naloksan pentazosin, propoksifen ve difenoksilat intoksikasyonunda gerekir. İV yol hazır değilse naloksan uygulamasının ertelenmesine gerek yoktur. Naloksan Intralingual, endotrakeal ve hatta interosseoz bile kullanılabilir. IM ve SC uygulamalar acil durumlarda çok daha az tercih edilir.
Tekrarlayan boluş dozlar 20-60 dakikada bir gerekebilir. Naloksanın +1/2’si 45-60 dakikadır. Gelecekse bir benzodiazepin antagonisti olan flumazenilde koma koyteline eklenebilecek ilaçlardan biri olabilir. Hatta fizostigminde ciddi antikolinerjik toksisitelerinde kullanılır. Fizostigminin nonspesifik “uyandırıcı” etkisinden de yararlanılabilir koma ayırıcı tanısında.
Naloksana yanıtsız hipotansiyon; trendelenburg pozisyonu, sıvı infüzyonu ve vezopressörlerle tedavi edilmelidir. Narkotik overdozlu hastalarda pulmoner ödem gelişme potansiyeli yüksek olabilir. Bu yüzden pulmoner kapiller wedge basınç veya CVP takibi yapılmıyorsa sıvı infüzyonu çok dikkatli uygulanmalıdır.
Erişkinlerde intihar amaçlı ilaç alımı genelde birçok şok ilaç alımı şeklindedir. Klinikçi her türlü olasılığı ortaya çıkarmaya çalışmakta ısrarcı davranmalıdır. Reçete edilebilir narkotik genellikle asetaminofen veya aspirinle kombine preparatlar halindedirler. Hastanın ailesinden ve arkadaşlarından tüm olasılıkları içeren iyi bir hikaye alınmalıdır.
Oral alımlarda gastrointestinal absorbsiyonu azaltmaya yönelik tedaviler vital fonksiyonların stabilizasyonunu takiben uygulanmalıdır. Gastrik lavaj mideyi boşaltmada kullanılacak yöntemdir. Lavaj esnasında hava yolu korunmalıdır. İpeka şurubunun hospitalize edilmiş hastalarda yeri yoktur. Gastrik lavajı takiben aktif kömür ve katartikler kullanılmalıdır. Opioid toksikasyonunda aktif kömürün yararı her ne kadar tam olarak kanıtlanmamışsa da absorbsiyonu uzatabileceği teorik olarak kabul edilir. Hastaların barsak sesleri yakın takibe alınmalıdır. Aktif barsak sesleri olan hastalarda ya da ileus varlığında aktif kömür kullanılmamalıdır. Katartiklerin günde 1 veya 2’den çok kullanılması fayda yerine zarar verecektir.
Şu hastalarda naloksan infüzyonu uygulanmalıdır.
- İlk bolus doza pozitif ancak yetersiz tekrarlayan cevabı olanlarda
- Tekrarlayan bolus doza respiratuvar depresyondan dolayı gerek olanlara
- Naloksanca zayıf antagonize edilen propoksifen veya uzun etkili methadon intoksikasyonunda
Tavsiye edilen hastanın ihtiyacı gösterdiği tekrarlayan, bolus dozun 2/3’ünü 1 saatte verecek şekilde infüzyon yapmaktır. Yine bolus dozun ½’si İV olarak infüzyon başladıktan 15 dakika sonra tekrar edilir. Örneğin; hastanın cevap verdiği İV bolus doz 6 mg ise 40 mg Naloksan 1000 ml %5 Dextroz gönderilir (4 mg/saat) ve infüzyon başladıktan 15 dakika sonra 3 mg bolus doz yapılır. Hemodinami pozitif sıvı balansını önlemek için yakından takip edilir.
Naloksan infüzyonu birkaç saatte azaltılmaya başlanabilir, ancak uzun etkili opioidlerle toksikasyonda infüzyonun 24-65 saate dek sürdürülmesi gerekebilir. Naloksanın güvenli ve etkin olduğu kanıtlanmıştır. Yan etkileri azdır. 24 mg İV bolus dozlarında dahi yan etkiler azdır. 50-100 mg dozlar endorfin-mediated şokta ve spinal kord iskemisi protokolünde kullanılmıştır. Naloksan norpneferidine bağlı konvülsüyonlar, antogonize etmez. Ancak norproksifene bağlı nöbetlerde etkilidir.
Naloksan pozitif yanıt komatöz hastalarda teşhiste dikkatli olmak gerekir. Çünkü naloksan etanol, benzodiazepin, klonidin ve klorpromazine bağlı santral depresyonu da kısmi olarak revers edebilir.
Diğer antagonistler parsiyel olanlar nalorfin ve levarfanol artık kullanılmamaktadır. Naltrekson potent uzun etkili püre opioid antagonisti olup oral etkilidir. Daha çok uyuşturucu kullananlar tedavisinde kullanılır.
Pulmoner ödem oksijen, neloksan, pozitif basınçlı ventilasyonla tedavi edilmelidir. Preload ve afterloadu arttıran inotropik ajanların kısmi değeri söz konusudur. Pulmoner ödemde genellikle 2-4 günde düzelme görülmeye başlar.
Propoksifen ilişkili nöbetler naloksan ve antikonvülsanlarla tedavi edilmelidir. Normepenidine bağlı ortaya çıkan nöbetler ise kısa süreli ancak tekrarlayan ya da uzun süreli nöbetler şeklinde ortaya çıkıp antikonvülsanlarla tedavi edilir. Refrakter nöbetler multipl ilaç veya örneğin; yüksek oranda antikolinerjik içeren preparatların (ör: lomotil, antihistaminik içeren preparatlar) toksisitesinde fizostigmin denenmesi konvansiyonel antikonvülsan tedaviye yanıt vermeyen nöbetlerde ise yarayabilir.
Gözlem ve genel destek tedavisi halen drog overdozunda en önemli tedavi prensipleridir. Opioid serum düzeyi genellikle therapetik plana yardımcı değildir. Naloksana pozitif yanıtlı hastalarda forse diürez, idrar pH değişikliği yapma, extracorporeal yöntemler pek endike olmaz.
Antagonist terapiye ihtiyacı olan hastalar respiratuvar depresyonun geri dönüşümü gerekiyorsa en az 24 saat hospitalize edilmelidir. Naloksan infüzyonu yapılan hastalar, infüzyon sonlandırıldıktan sonra en az 6-8 saat daha gözlenmelidir. Lomotil over dozuna maruz kalmış çocuklar en az 24 saat reanimasyonda takip edilmelidir.
BENZODİAZEPİNLER
Benzodiazepinler ilaçlar arasında dünyada en geniş dökümente edilmiş sınıftır. Amerikada, anksiyete, depresyon panik atak, incomnia, kas-iskelet hastalıkları, konvülsiyonlar alkol yoksunluk sendromu ve anestezide kullanılmaktadır.
Benzodiazepinler etkilerini beyindeki spesifik benzodiazepin reseptörleri üzerinden gösterir. İnhibitör etkili GABA reseptörlerinde GABA etkisini güçlendirir. Bu etki klor kanallarının permabilitesini artırarak, hyperpolarizasyon yapar. GABA’nın inhibitör etkisini güçlendirmiş olur.
Gastrointestinal kanaldan benzodiazepinlerin emilimini intrinsik fizikokimyasal faktörlere ve ilacın farmositik formuna bağlıdır. Genellikle alımından 3-4 saat sonra emilimi pik yapar. İntravasküler emilimi düzensiz ve geç olabilir. Aktif formunun lipitte erirliği arttıkça emilim hızı artar. Lipofilik ilaçlar yağ dokusunda birikmeye meyillidir ve kan beyin arasındaki hızlı ayrışma santral sinir sistemindeki etkisini azaltır. Benzodiazepinler yüksek oranda proteine bağlanırlar. Benzodiazepinlerin dağılmış hacmi, lipitte erirliğe bağlıdır. Klordiapezoksit ve diazem farklıdır. Benzodiazepinler karaciğer mikrozomal enzimlerinde brotranstormasyona uğrayarak N-dealkalizasyon ve glukuronidleştirilerek metabolize edilir. Tablo 128-1 de benzodiazepinlerin yarı ömürleri verilmiştir.
Benzodiazepinlerin yüksek direnç yüksek dozuna bağlı öldürücü toksisite seyrek görülmüştür. Geriye doğru taranan 1239 yüksek doz vakada sadece 2 ölü diazemin yüksek dozuna bağlı bulunmuştur. Kronik kullananlarda benzodiazepinin yüksek doz kullanılmasını takiben hızlı klinik geri dönüş görülmektedir. Depresan etkilerine karşı hızlı adaptasyon ve toleransla sonuçlandığı bilinir. Benzodiazepinler diğer SSS depresanlarının etkisini güçlendirir. Sedadif ve hyprotik olarak da etki gösterir. Simetidin diazemin karaciğer mikrozomal enzimlerince eliminasyonunu engelleyerek etkisini uzatır.
KLİNİK TANIMLAMABenzodiazepinler ağır konuşma, letarji, nistagmus ataksi ve koma yapabilir. DTR kaybı ve apne benzodiazepinlerin yüksek dozunda nadir görülür. Koma kardiyak arrest ARDS ve pulmoner ödem diğer nadir görülmüş komplikasyonlardır. Paradoksal olarak insomnia intihar girişimi, ciddi anksiyete, ajitasyon ve halusinasyonlar ve manik ataklar yapabilir.
Benzodiazepinlerin uzun ve kısa zamanlı kullanımında önemli yoksunluk belirtileri oluşabilir. Ortaya çıkan semptomlar; anksiyete, tremor, baş ağrısı, hypertansiyon, kusma, konsantrasyon bozukluğu, insomnra, halusinasyon ve bitkinliktir. Hastalarda taşikardi takipne hypertansiyon ve hpypertermi gibi adrenerjik belirtiler ortaya çıkabilir.
Benzodiazepin yloksunluğu konvülsiyonlara da neden olabilir. Diazemin günlük 20 mg/40 gün süreyle kullanımı toleransa yol açar. Hastaneye yatırılan benzodiazepin yoksunluklu hastalara kısa etkili benzodiazepinler uyumaya yol açar. Bunlar mental stabiliteye hastaneden ayrıldıktan 2-5 gün sonra erişirler.
LABORATUVARLaboratuvar bulguları çok belirgin değildir. Yapılan metabolik, hematolojik, üriner ve arteryal kan gazları çalışmaları anlamlı klinik değişiklikler göstermemiştir.
TEDAVİEn önemli konu destekleyici tedavidir. Hava yolu açıklığı ile ventilasyon ve entübasyon sağlanmalıdır. İntravenöz dekstroz tiamin ve naloksan, eğer mental dozuyla verilmelidir. Yüksek doz alınımından sonraki iki saat içinde gastrik lavaj yapılmalıdır. 1 mg/kg başına aktif kömür verilmelidir.
Hastanın semptomları devam ediyorsa aktif kömür dozu tekrarlanır.
Benzodiazepinlerin yoksunluk sendromu barbitüratlar ve nonbarbitürat sedatif hipnotiklerle benzerlik gösterir. Flumazenil bir imidazol diazepindir. Benzodazepinlerle benzodiazepin reseptörleri için yarışarak etkilerini geri çevirir.
Bağımlı hastalardaki konvülsiyonların ve akut yoksunluk sendromu ortaya çıkışını önlemede etkilidir. Flumazenil tarafından indüklenen konvülsiyonların tedavilerinde yüksek doz benzodiazepinler kullanılır.
UZM.DR. HAKAN ERGUN .
